胆管癌是一种罕见且异质性高的恶性肿瘤，可发生于胆道系统的任何位置，如肝内胆管癌、肝门周围和远端胆管癌、胆囊癌以及壶腹部癌等。尽管近年来在诊断和治疗方面取得了一定进展，但胆管癌患者的预后仍然较差，尤其是在疾病晚期，5年生存率仅为约10%。目前，对于局部晚期或转移性胆管癌，吉西他滨联合顺铂（GemCitabine+Cisplatin，GemCis）化疗方案仍是标准的一线治疗手段，但患者中位总生存期（mOS）仍不足1年。
Bintrafusp Alfa是一种创新的双功能融合蛋白，由人转化生长因子β受体Ⅱ（TGF-βRⅡ）的胞外结构域与阻断程序性死亡配体1（PD-L1）的IgG1抗体融合而成。这种独特的设计使其能够同时抑制TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路，从而增强抗肿瘤免疫反应。在前期研究中，Bintrafusp Alfa已显示出在难治性胆管癌中的初步疗效。一项发表于Hepatology的随机Ⅲ期临床试验，评估了Bintrafusp Alfa联合GemCis作为一线治疗局部晚期或转移性胆管癌的安全性和有效性。
文章图表摘要
本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在全球范围内15个国家的113个研究中心进行。研究分为开放标签的安全性导入期和随机双盲期。研究纳入了组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者此前未接受过化疗、免疫治疗或介入性放射治疗。
入组标准包括：年龄≥18岁，ECOG体能状态评分为0或1，预期生存期至少12周，以及基线时血液学、肝功能和肾功能良好。排除标准包括：既往接受过化疗、免疫治疗或其他抗肿瘤治疗的患者，以及在使用研究药物前30天内接受过系统性抗生素治疗的患者。
在安全性导入期，患者接受Bintrafusp Alfa（2 400 mg）联合GemCis（吉西他滨1 000 mg/m²，顺铂25 mg/m²，第1天和第8天，每3周为一个周期，最多8个周期）的治疗。随机双盲期则采用1:1的比例将患者随机分配至Bintrafusp Alfa联合GemCis组或安慰剂联合GemCis组。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、持久缓解率、安全性以及药代动力学特征等。
自2019年9月20日至2021年5月20日，共有309例患者入组，其中12例患者纳入安全性导入期，297例患者进入随机双盲期。随机双盲期中，Bintrafusp Alfa组（n=148）和安慰剂组（n=149）的患者基线特征基本均衡。中位年龄为65岁，大多数患者为男性，且以肝内胆管癌为主。
疗效评估
在随机双盲期，对前150例未使用过抗生素且完成至少19周随访、发生80次PFS事件的患者进行了疗效评估。结果显示，Bintrafusp Alfa组和安慰剂组的mOS分别为11.5个月（95%CI：9.3-不可估量）和11.5个月（95%CI：10.0-不可估量），两组之间的差异无统计学意义（HR=1.23，95%CI：0.66-2.28，P=0.7394）。mPFS在两组间也相似，分别为5.5个月（95%CI：2.8-6.7）和5.6个月（95%CI：4.2-6.9），HR=1.08（95%CI：0.70-1.66，P＞0.05）。
尽管ORR在Bintrafusp Alfa组（31.5%，95%CI：21.1-43.4）高于安慰剂组（19.5%，95%CI：11.3-30.1），OR=2.01（95%CI：0.90-4.47），但这种差异并未转化为更好的PFS。值得注意的是，在ECOG PS≥1的患者中，Bintrafusp Alfa组的ORR高于安慰剂组（OR=3.45，95%CI：1.16-10.29）。
安全性评估
在安全性方面，Bintrafusp Alfa组和安慰剂组分别有91.1%和91.3%的患者报告了治疗相关不良事件。最常见的≥3级不良事件包括贫血、血小板减少和中性粒细胞计数减少。
Bintrafusp Alfa组报告了更多的出血事件（28.8%vs. 7.4%），但大多数为1/2级，≥3级出血事件在Bintrafusp Alfa组发生率为7.5%。此外，Bintrafusp Alfa组有5例患者（3.4%）发生了TGF-β抑制介导的皮肤反应，其中2例患者需要手术治疗。
在Bintrafusp Alfa组中，有20.5%的患者发生了免疫相关不良事件，大多数需要类固醇治疗以缓解。与安慰剂组相比，Bintrafusp Alfa组因不良事件导致的永久性治疗中断更为频繁（6.8%vs. 2.0%），且在首次治疗剂量后的60天内，Bintrafusp Alfa组有更多的患者死亡（7.5%vs. 1.3%），但所有这些死亡事件均与药物无关，或由疾病进展或疾病相关状况导致。
小 结
本研究评估了Bintrafusp Alfa联合GemCis作为一线治疗局部晚期或转移性胆管癌的安全性和有效性。尽管Bintrafusp Alfa组在ORR方面显示出一定的优势，但这种优势并未转化为更好的PFS和OS。研究还揭示了Bintrafusp Alfa治疗相关的不良事件，尤其是出血事件和免疫相关不良事件。尽管本研究的结果未能证明Bintrafusp Alfa联合GemCis在一线治疗中的临床优势，但免疫疗法在胆管癌治疗中的潜力仍值得进一步探索。未来的研究应致力于优化治疗策略、开发有效的生物标志物以及探索Bintrafusp Alfa与其他治疗手段的联合应用。
原文链接：Oh DY, Ikeda M, Lee CK, et al. Bintrafusp alfa and chemotherapy as first-line treatment in biliary tract cancer: A randomized phase 2/3 trial. Hepatology. 2025;81(3):823-836. doi:10.1097/HEP.0000000000000965
（来源：《国际肝病》编辑部）
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