近日，首都医科大学附属北京朝阳医院张栋教授/孙广永副教授与附属北京友谊医院张忠涛教授团队在Metabolism-Clinical and Experimental上联合发表题为“CD36-mediated uptake of oxidized LDL induces double-negative regulatory T cell ferroptosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的研究论文。该研究阐释了氧化性低密度脂蛋白（oxLDL）通过CD36调控双阴性T（DNT）细胞铁死亡，从而影响代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展的内在机制。首都医科大学博士研究生魏运雄和硕士研究生蒋渊为本文共同第一作者，北京朝阳医院张栋教授、孙广永副教授和北京友谊医院张忠涛教授为共同通讯作者。

（文章发表封图）

MASLD是一种常见的慢性肝脏疾病，发病率逐年升高。在中国城市人口中，MASLD的发病率可高达28.4%，而在肥胖人群中这一比例甚至超过60%。MASLD通常从肝脏脂肪变性逐步发展为更严重的肝损伤，例如代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化，甚至肝癌。目前，MASLD/MASH仍缺乏有效的治疗手段。MASLD的进展过程中，肝内炎症反应及免疫细胞稳态的失衡发挥了重要作用。

张栋教授课题组长期致力于CD4和CD8双阴性-T（double-negative T, DNT）细胞的研究，率先发现了DNT细胞的亚群、来源、抗原识别及免疫调节机制（2007年Blood、2011年Diabetologia、2019年Nat Commun、2021年J Autoimmun和2025年Sci Bull）。首次阐明了DNT细胞在维持肝脏免疫稳态中的关键作用，在MASLD发病过程中，DNT细胞的存活及免疫抑制功能显著下降，导致肝内免疫稳态失调并引发肝内炎症（2021年Nat Commun，2022年Cell Mol Gastroenterol Hepatol）。然而，DNT细胞功能失调的具体机制尚不清楚。

团队研究发现，在MASLD患者及MASLD小鼠中，血清氧化低密度脂蛋白（oxLDL）水平显著升高，与DNT细胞比例及功能下降密切相关。进一步研究表明，oxLDL通过激活DNT细胞的NF-κB信号通路，导致其CD36表达增加，从而促进DNT细胞对oxLDL的摄取。oxLDL上调了DNT细胞中的Hif-1α表达，结合ACSL4启动子区域并上调其表达，诱导了DNT细胞CD36介导的铁死亡及功能失调的发生，从而破坏肝脏免疫稳态，促进MASLD的进展（图1）。输注CD36敲除的DNT细胞较野生型DNT细胞可以更好的对抗oxLDL诱发的铁死亡，起到更好的调节肝脏免疫稳态及改善MASLD的效果。

图1. MASLD进展过程中，DNT细胞通过CD36摄取oxLDL进入细胞内导致其铁死亡及功能失调的机制示意图

上述研究不仅揭示了MASLD中DNT细胞铁死亡的具体机制，也为MASLD的免疫治疗提供了新的策略和靶点。

该项研究受国家自然科学基金（82270606, 82370578, 82070580, 82100624），北京市自然科学基金（7232034），湖南省自然科学基金（2022JJ30796)，中南大学博士后计划，北京市医院管理局“登峰”人才培养计划（DFL20220103），北京市呼吸医学研究所改革发展计划（Ggyfz20240）和青年北京学者（No. 035）等项目资助。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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