纪冬教授：肝纤维化逆转与个体化治疗的探讨
—— 作者: 时间:2024-08-10
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编者按
肝脏是一个强大的器官，具有复杂的生理结构与功能。肝纤维化是多种慢性肝病的动态变化病理过程，以肝硬化为其结局。肝硬化时，不仅肝脏质地会变硬，体积还会缩小，影像学可发现肝脏外观改变，并伴有肝脏血流动力学的改变。近日，在2024年第十届北京肝病学术年会上，《国际肝病》特邀解放军总医院第五医学中心纪冬教授介绍有关肝纤维逆转的最新认识和策略，并将访谈内容整理成文，供读者参阅。
《国际肝病》
近年来肝纤维化逆转领域取得了哪些关键性的研究进展？这些进展对临床实践有哪些影响？
纪冬教授：肝纤维化的发生过程相当复杂，涉及多种机制。尽管相关研究众多，但由于靶点复杂，目前尚未有化学药物被批准用于治疗肝纤维化。
相比之下，中医药在这方面已经取得了较好的高等级循证医学证据。例如，我们发表在JOH上的文章，以及国家“十二五”和“十三五”传染病重大专项等课题研究，如扶正化瘀胶囊、安络化纤丸和复方鳖甲软肝片等，都提供了强有力的循证医学证据，证明中医药在抗纤维化领域已经取得了显著成效。
此外，中医药的抗纤维化治疗与抗病毒治疗相结合的双抗治疗策略，可以进一步提升肝纤维化的逆转率，并有效降低肝癌的发生率，对临床实践产生了积极影响。
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肝纤维化逆转的具体机制是怎样的？目前，实现肝纤维化逆转面临哪些挑战？您和您的团队采取了哪些有效的应对策略？
纪冬教授：肝纤维化进展的核心机制在于肝星状细胞的激活。这一激活过程主要有两个途径：一是肝实质细胞以及肝窦内皮细胞、Kupffer细胞在受到各种病因刺激后产生炎症，进而分泌促进肝星状细胞激活的细胞因子，这是一种旁分泌方式；二是已经激活的肝星状细胞可以通过自分泌方式进一步激活自己，导致级联式的激活反应，最终使得细胞外基质在肝组织中沉积，造成肝纤维化进展和肝硬化。
在治疗方面，我们面临的主要挑战是如何有效地干预这一复杂的激活过程。我们的应对策略是双靶点治疗：一方面进行病因治疗，以预防或降低肝星状细胞的旁分泌激活；另一方面进行抗纤维化治疗，以阻止和抑制肝星状细胞的自分泌激活。通过这两种方法，我们可以进一步阻止肝纤维化的进展。
在杨永平教授的带领下，我们团队开展了国家“十二五”和“十三五”的重大专项研究。研究结果显示，双抗治疗策略，即抗病毒治疗与中医药治疗相结合，可以显著提升肝纤维化逆转率，并降低肝癌的发生率。具体来说，肝癌的发生率下降了50%，肝脏相关的死亡率下降了90%。
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鉴于不同患者肝纤维化的程度和病因可能存在差异，个体化治疗方案在肝纤维化逆转中的重要性如何？您如何根据患者的具体情况制定个性化治疗计划？
纪冬教授：精准医学、精准治疗是目前医学发展的重要方向。正如中医所倡导的辨证施治，现代西医也强调因病施治，即根据病因给予相应的治疗。例如，对于病毒性肝炎患者，我们首要进行的是病因治疗，即抗病毒治疗；酒精性肝病患者则需戒酒；非酒精性肝病就要针对代谢综合征和肥胖进行治疗；药物性肝损伤造成的慢性肝病，则需要停止使用可疑药物，并给予相应的治疗。由于病因各异，我们给予的治疗方案也完全不同。
在抗纤维化治疗方面，中医药表现出显著的优势。中医讲究君臣佐使，从现代医学角度来说，就是多靶点、多环节的治疗，针对纤维化的逆转给予有效治疗。因此，虽然病因治疗多种多样，但在抗纤维化治疗方面，中医药目前仍占据重要地位。尽管目前还没有特效的西药，但随着研究的深入和时间的推移，有望开发出针对特定靶点的化学药物，以有效抑制纤维化进展，我们期待着更新、更好的药物的研发。
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抗病毒治疗作为慢性乙型肝炎治疗的核心，它在肝纤维化逆转过程中扮演了怎样的角色？对于肝癌患者，如何平衡抗病毒治疗与抗肿瘤治疗？
纪冬教授：病因治疗在肝纤维化逆转过程中至关重要。对于目前占比最多的病毒性肝炎，抗病毒治疗更是重中之重。我们目前推荐的一线药物包括恩替卡韦、替诺福韦以及干扰素，这些药物都能进行有效的抗病毒治疗。
抗病毒治疗的首要目标是追求病毒学的完全应答，即HBV DNA水平检测不到。目前的检测下限为10 IU/mL或20 IU/mL，但随着技术的更新迭代，这一数值有望进一步降低至5 IU/mL甚至0，这是我们持续追求的目标。
如果抗病毒治疗未能达到完全病毒学应答（即HBV DNA水平小于检测下限），我们需要及时调整治疗方案。例如，经过一年或两年的抗病毒治疗后，如果HBV DNA仍然呈阳性，那么就必须调整治疗策略以达到完全病毒学应答，这凸显了抗病毒治疗的重要性。
在实际临床中，我们遇到了许多相关病例。一个典型的案例是，肝癌患者在发病后，原本持续阴性的HBV DNA又转为阳性，低水平复制，进而导致肝脏炎症反复波动，影响抗肿瘤治疗。因此，抗病毒治疗是首要且必须达到的目标，并且相对容易实现。随后，我们再进行抗肿瘤治疗。
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在提高公众对肝纤维化及其逆转的重要性的认识方面，目前还存在哪些挑战？如何更好地向公众传达科学、准确的知识，以帮助他们正确认识疾病？
纪冬教授：2016年，世界卫生组织（WHO）提出2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标。目前我们面临两大挑战：一是治疗率不高，很多患者知道自己得了乙肝或丙肝，但并没有积极去医院接受治疗；二是诊断率不高，很多患者并不知道自己患病，也不会主动去医院进行筛查。
为了提高公众的认识，可以从以下几点着手：
（1）增加科学宣传和科普宣传，让更多公众了解这个病，知道丙肝可以治愈，乙肝可以控制。
（2）公众需要了解疾病的传播途径，以及何时可能患病，以便及时到医院主动进行筛查。
（3）从医院角度来说，应增加检查率。对于有创的诊断或治疗，医院应强制要求进行乙丙艾梅四项检测（乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒）。对于未进行有创诊断或治疗的高危人群，医生也应建议高感染风险的患者进行病毒性肝病的筛查，如乙肝病家族史、输血史、手术史等。
（4）对于已经接受治疗且病情稳定的患者来说，千万不要自行停药。应根据实际情况咨询医生，再决定是否继续治疗。我们遇到过很多病例，患者经过治疗病情已经非常稳定，与正常人无异，于是很多患者认为自己没必要再继续服药，就自行停药，结果导致疾病复发和进展，非常可惜。
（5）对于年龄较大或合并其他疾病的患者，如肥胖、饮酒过多、经常服用其他药物等，应调整生活方式，降低这些因素对肝损伤的风险。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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