编者按

 

2024年6月5～8日，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会于意大利·米兰顺利召开。会上，我国中山大学附属第三医院彭亮教授团队揭示了肝细胞焦亡与慢加急性肝衰竭（ACLF）之间的重要联系。研究发现，肝细胞焦亡释放的IL-1β激活了中性粒细胞中的IL1R1/MyD88/TBK1通路，进而促进了中性粒细胞外诱捕网（NETs）的生成，加剧了肝脏损伤。通过生物信息学分析、小鼠模型实验以及临床患者数据验证，团队不仅证实了这一机制，还发现IL-1R1和MyD88可能是治疗ACLF的潜在靶点。这一发现为ACLF的治疗提供了新的视角和策略。

 

研究背景与目的

 

ACLF的主要特征是肝细胞坏死和全身性炎症，特别是肝脏内显著的中性粒细胞聚集。目前ACLF尚无特异性治疗手段，而中性粒细胞在ACLF的作用也尚未明确。我们的研究重点是了解中性粒细胞在ACLF中的作用，以深入了解疾病机制，寻找潜在的治疗靶点。

 

研究方法

 

本研究对Gene Expression Omnibus（GEO）数据库中检索到的4个ACLF相关数据集进行生物信息学分析。接着构建ACLF小鼠模型，对小鼠肝脏组织进行Bulk-RNA测序进一步确认，并利用IL-1R1敲除小鼠证实IL-1R1在体内的作用。在体外，使用重组IL-1β刺激中性粒细胞、中性粒细胞与肝细胞共培养验证中性粒细胞的作用，CO-IP进一步探究其分子机制。最后，对ACLF患者及健康人的血清及中性粒细胞相关分子的表达水平进行验证，并探究其对ACLF患者28天死亡率的相关性。

 

研究结果

 

研究相关重要图表

 

生物信息学分析表明，ACLF患者外周血中IL-1相关通路高表达，小鼠肝脏Bulk-RNA测序同样提示上述结果。同时，ACLF小鼠表现出显著的GSDME/ caspase3介导的肝细胞焦亡，中性粒细胞浸润增强，外周血炎症因子及趋化因子升高。而IL-1R1敲除小鼠的肝细胞焦亡和中性粒细胞浸润显著减轻，外周血炎症因子及趋化因子下降。

 

在体外，sh-IL1R1中性粒细胞暴露于IL-1β后，其ROS水平、NETs的形成和趋化因子的释放减少，细胞杀伤能力下降。CO-IP结果提示IL-1β作用于IL1-R1后，下游的MyD88与TBK1相互作用，介导NETs形成，并促进干扰素β（interferon-beta，IFNB）的转录表达。IFNB作用于中性粒细胞，诱导线粒体氧化应激损伤，介导肝细胞损伤。

 

此外，MyD88抑制剂（ST2825）可显著改善ACLF小鼠的肝损伤和中性粒细胞聚集。与正常人相比，ACLF患者血清IL-1、可溶性IL-1R1、IL-18、CXCL-1和CXCL-2水平显著升高，同时，中性粒细胞中IL-1R1、MyD88、MPO和CD177表达上调。患者外周血可溶性IL-1R1是ACLF患者28天死亡的危险因素。

 

研究结论

 

在ACLF中，肝细胞发生细胞焦亡，释放IL-1β激活IL1R1/MyD88/TBK1通路介导中性粒细胞的ROS生成、NETs形成、细胞趋化，从而加重肝脏损伤。IL-1R1和MyD88是ACLF潜在的治疗靶点。

 

 

彭亮

 

感染科教授/主任医师  医学博士  博士生导师

 

广东省肝脏疾病研究重点实验室副主任

 

中山大学附属第三医院院长助理

 

中山大学附属第三医院医学伦理委员会主任委员

 

首届“广东省杰出青年医学人才”

 

首届“中山大学优秀青年教师”

 

中华医学会医学病毒学分会委员、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组副组长、中国医师协会感染科医师分会青年委员会副主任委员、中华医学会感染病学分会青年委员、中国解剖学会干细胞转化医学分会副主任委员、广东省预防医学会感染病学分会主任委员、广东省医学会感染病学分会常委

 

主要研究方向：

 

肝衰竭的机制与治疗研究

 

干细胞与人工肝的机制与治疗研究

 

慢性乙肝的遗传与蛋白机制研究与治疗研究

 

发表论文80余篇，第一/共同第一作者、通讯/共同通讯作者在Hepatology、Clin Microbiol Infect、Cell Death & Disease等发表SCI论文40余篇

 

主持国家自然科学基金5项，主持省、部级各项科研基金10余项

 

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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