编者按

 

2024年6月5日，以临床创新和实践应用并重的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在文化之都意大利·米兰正式拉开帷幕。本届大会上，有关代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）领域的新药研发进展仍然是最热烈的话题。其中，清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授报告的一项关于甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂HSK31679治疗中国代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患者的疗效和安全性研究被大会收录为突破性进展研究（大会摘要号：LBP-045）。本刊特邀请魏来教授在大会现场为我们精彩解读该项研究所取得的重要成果及其临床意义。

 

魏来教授在EASL现场现场

 

研究背景和目的

 

MAFLD既往又称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可能发展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），这与肝脏相关或全因死亡率密切相关。HSK31679-201研究旨在评估THR-β激动剂HSK31679在中国MAFLD患者中的疗效和安全性。

 

研究方法

 

这是一项IIa期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在中国26个临床中心进行。分别在基线筛查和第12周通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脏脂肪含量（LFC）。基线筛查时LFC≥8%且低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.44 mmol/L的MAFLD患者被纳入研究。受试者根据LFC≥17.5%或＜17.5%进行分层，并以1:1:1:1:1的比例随机分配给予口服HSK31679 40 mg QD、80 mg QD和160 mg QD、安慰剂或依折麦布（口服强效降脂药）10 mg QD。主要终点是评价治疗12周后LFC较基线的相对变化，次要终点是评价治疗12周后LFC较基线相对下降≥30%的患者比例。

 

研究结果

 

从784例患者中筛选出210例符合标准的受试者。基线时，10.0%的受试者患有2型糖尿病，27.8%患有高血压，平均BMI为29.0 kg/m²，平均LFC为17.0%，平均LDL-C为4.37 mmol/L。

 

在第12周，安慰剂组LFC较基线平均下降4.1%，HSK31679 40 mg组为14.0%（P=0.092），80 mg组为22.7%（P=0.002），160 mg组为29.2%（P＜0.001），见图1。关于LFC较基线下降 ≥30%的比例，10 mg依折麦布组为11.9%，安慰剂组为17.1%；HSK31679 40 mg组为23.8%，80 mg组为47.6%（对比安慰剂组，P=0.006），160 mg组为50.0%（对比安慰剂组，P=0.002），见图2。

 

图1. HSK31679治疗组与安慰剂组较基线时LFC平均下降情况

 

图2. HSK31679治疗组与安慰剂组LFC较基线下降 ≥30%的比例

 

安全性方面，所有受试者中均没有发生药物相关的严重不良事件，也没有发生3级治疗相关不良事件（TRAE），见表1。出现至少1项TRAE的患者比例，HSK31679 40 mg组为57.1%（24/42）、80 mg组和160 mg组均为73.8%（31/42）。最常见的TRAE是腹泻，40 mg、80 mg、160 mg组中分别占26.2%、31.0%和38.1%，这一发生比例和今年3月在美国获批的第一个专门用于治疗代谢相关脂肪性肝炎的THR-β激动剂Resmetirom相似，依折麦布组9.5%，安慰剂组4.8%。

 

表1. HSK31679治疗组与安慰剂组TRAE的比例

 

研究结论

 

在中国MAFLD患者中，HSK31679治疗12周的安全性良好，其中80 mg和160 mg组较安慰剂组能够显著降低患者LFC。

 

EASL第一线·大咖访谈

 

《国际肝病》

 

请您介绍一下MAFLD的流行病学特点及危害，目前MAFLD的治疗面临哪些挑战？

 

魏来教授：MAFLD是代谢相关脂肪性肝病的简称，其关键点是代谢，总的来说MAFLD有以下几个特点：全球流行率广、患病率高、相关的疾病多而复杂、临床最终的不良结局多种多样。然而很遗憾的是，目前MAFLD的治疗方法有限。

 

展开来看，MAFLD是全球的流行率广的肝脏疾病，不论是在经济富裕的社会，还是中低收入的社会，患病率基本上都在30%左右。并且，MAFLD的患病率近年来还在呈稳步上升的趋势。

 

同时，MAFLD和多个疾病交叉相互影响，包括肥胖、糖尿病、高血脂和高血压等。因此，肥胖、糖尿病、高血压、高血脂的患者可能合并MAFLD。特别是我们从糖尿病相关研究可以看到，约50%的糖尿病患者合并MAFLD，而且肝纤维化较重。众所周知，MAFLD最终的结局是纤维化、肝硬化甚至肝癌。除了这些肝脏相关的不良结局外，它还可能会有代谢相关的结局，比如肾脏损伤、心脑血管疾病，以及肝脏以外的其他组织器官的肿瘤。

 

遗憾的是，到目前为止MAFLD的主要三种治疗途径远不能满足患者需求。首先是改变生活方式，即少吃多运动。但是由于现代社会的人们工作繁忙，而身体锻炼有限，因此很难在这个方面做到显著改善。其次是代谢手术，然而这是一个有创的方法，且容易造成代谢紊乱，比如维生素、甲状腺等代谢紊乱。第三是药物治疗，目前全球关于MAFLD相关药物的研发如火如荼。2024年3月，美国批准了全球首个治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的药物，但在亚洲尚未有一款获批准的药物。

 

《国际肝病》

 

目前MAFLD领域新药研发的格局如何？有哪些热点研究方向？

 

魏来教授：这是一个大家非常关注的问题，也是患者和医生亟待解决的问题。到目前为止，各大研发机构主要根据MASH发生机制的三个阶段进行相关药物研发。首先是针对代谢的药物，比如胰高血糖素样肽受体激动剂，以及联合胰高血糖素受体的激动剂。其次是针对肝脏炎症，比如抗氧化应激类药物。第三是抗肝纤维化类药物。如果一种药物能同时针对以上多个机制发挥作用，那么它的疗效可能会更好。目前，针对以上不同阶段的药物都在研发过程中。

 

2024年3月份，美国FDA批准了全球首个治疗MASH的药物Resmetirom。该药是一款THR-β激动剂，它的获批是一个里程碑式事件，为今后的药物研发和MASH的治疗带来了更多的希望。

 

THR-β主要分布在肝脏，THR-β激动剂在作用机制上，一方面可以促进肝脏脂肪的代谢和消耗，另一方面有研究发现，对于进展性肝纤维化（F3）也具有显著的改善作用。

 

《国际肝病》

 

关于HSK31679治疗中国MAFLD患者的最新研究主要有哪些亮点？HSK31679的疗效性和安全性如何？

 

魏来教授：如前所述，Resmetirom是全球首个获批用于治疗MASH的药物。然而遗憾的是，该药目前仅在美国获批，在欧盟和亚洲均尚未获批，并且在其所完成的临床研究中，受试者中亚裔人种仅占2%~3%。因此，在亚洲还需要更多的研究来加以证实。

 

我们这次在EASL年会上报告的 HSK31679，这是一款由我国本土企业海思科自主研发的THR-β激动剂。该项研究由北京大学第一医院霍勇教授和我们清华大学附属北京清华长庚医院联合牵头，共纳入来自国内26个临床中心，包括心内科和肝脏疾病科的210例患者。该项研究取得了令人鼓舞的结果，并作为本届EASL大会第一个突破性进展的研究被收录。

 

该项研究结果，我们首先观察了HSK31679低、中、高剂量治疗组肝脏脂肪含量（LFC）的变化。结果显示，在高剂量组，患者LFC较基线时平均下降29.2%；另一方面，该组50%的患者达到了LFC相对降低≥30%这一可喜指标。同时，我们也特别关注了该药的安全性结果，可以看到HSK31679和FDA批准的Resmetirom具有相似的安全性，没有发生严重的不良事件（与研究药物相关的3级以上不良事件），也没有因不良事件而停药的情况。总的来说，这项研究给了我们很大的信心，也希望能尽快推动后续的研究，从而使我国广大的MAFLD患者从中获益。

 

《国际肝病》

 

HSK31679这项研究带给我们哪些启示？您对未来MAFLD的治疗格局有何展望？

 

魏来教授：该项研究的达成具有非常重要的临床意义。首先，THR-β激动剂作为FDA批准的全球首个治疗MASH的药物，具有里程碑式的意义，而且为欧洲和亚洲同类药物的研发、获批服务于代谢相关脂肪性肝病患者铺平了道路。

 

其次，这项关于HSK31679研究的受试者是中国MAFLD患者，具有亚洲代表性，并获得了与FDA所批准研究数据相似的安全性和有效性。因此，该项研究成果给我们中国MAFLD患者带来了希望。

 

最后，我们在未来的药物研发过程中，针对不同的作用机制可能有不同的药物研发思路。截止至目前，我们能够看到THR-β激动剂能够有效减少LFC，改善肝脏纤维化，为后续的药物研发奠定了基础。同时，也有可能将THR-β激动剂和其他机制的药物进行联合，从而使其成为能够适用于更多患者的一个基础治疗方案之一，我们期待未来能够通过更进一步的研究加以验证。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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