编者按

 

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是导致肝纤维化的主要原因之一，全球超过2.57亿人受其影响¹。若未能及时发现和干预，早期纤维化可能进展为肝硬化，极大增加肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险。据估计，每年CHB相关的死亡人数接近一百万²。

 

肝纤维化的“金”标准诊断方法是肝组织活检，但由于成本高、有创操作及其他不利因素很难广泛开展。目前，各种基于血清生化学指标和（或）影像学开发的非侵入性检测（non-invasive tests，NITs）层出不穷，用于评估肝硬度值、诊断肝纤维化，以便及早发现高危人群，及时进行干预和管理。然而，各类NITs诊断效能各有不同，且部分检查设备难以获及。找到兼具高准确性、高可及性的NIT是目前临床亟待解决的问题。

 

2024年6月7日，在米兰召开的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，我国南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授团队联合苏州第五人民医院朱莉教授团队，温州医科大学附属第一医院郑明华教授团队分享了CHB相关肝纤维化的无创诊断新方法3（大会摘要号：FRI-022）。

 

研究背景

 

III型胶原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type III collagen，PRO-C3）是一种直接反映肝纤维化的标志物，其是在肝纤维化形成过程中，由于III型胶原逐渐积累而释放入血的特异性蛋白片段。高尔基蛋白73（Golgi protein 73，GP73）是一种存在于高尔基体上的跨膜糖蛋白。在正常人中主要表达于胆管上皮细胞，在肝细胞中表达水平较低。既往有研究发现二者可用于评估不同慢性肝病肝纤维化的进展。然而，PRO-C3和GP73在CHB相关肝纤维化中的诊断效能尚不明确。

 

研究方法

 

本研究纳入了来自南京大学医学院附属鼓楼医院和苏州第五人民医院2017年10月15日至2021年12月30日期间接受肝组织学检查和血清检测的初治CHB患者。采用Scheuer评分系统（S0-S4）评估肝组织纤维化程度，并将S2-4定义为显著纤维化，S3-4为进展期纤维化。通过酶联免疫吸附试验检测血清PRO-C3和GP73水平。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和DeLong检验评估PRO-C3、GP73、PRO-C3联合GP73、肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）、FIB-4和APRI共6种无创评分对识别CHB相关显著和进展期纤维化的诊断价值。

 

研究结果

 

本研究共纳入324例患者（中位年龄39岁，63.5%为男性），其中167例（51.5%）为S2-4期，83例（25.6%）为S3-4期，167例接受了瞬时弹性成像检查。

 

结果显示，S2-4期和S3-4期患者的PRO-C3和GP73水平显著高于S0-1和S0-2期患者 （P<0.001）。多因素Logistic回归分析显示，在校正性别、年龄、体重指数、肝酶和HBV DNA水平后，PRO-C3是显著纤维化（OR=1.04，95%CI：1.03-1.06）和进展期纤维化（OR=1.04，95%CI：1.03-1.05）的独立预测因子。PRO-C3和GP73在诊断显著纤维化的ROC曲线下面积（area under the curves，AUC）分别为0.81（0.74-0.87）和0.75（0.68-0.82），诊断进展期纤维化的AUC分别为0.80（0.73-0.86）和0.73（0.66-0.80）。

 

当PRO-C3和GP73联合使用时，诊断显著纤维化的AUC高达0.84（0.77-0.89），与PRO-C3单独使用相比虽无明显差异，但显著高于FIB-4 [0.64（0.56-0.71），P<0.001]、APRI [0.72（0.64-0.78），P=0.02]、LSM[ 0.74（0.67-0.81），P=0.049]和GP73（P=0.02），见图1。在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3以及PRO-C3联合GP73的诊断效能均优于FIB-4，并且与LSM、APRI相当。

 

图1. 慢性乙型肝炎患者纤维化诊断效能的比较

诊断显著纤维化（A）和进展期纤维化（B）

 

研究结论

 

PRO-C3，尤其是与GP73联合使用，是可识别CHB患者肝纤维化的可靠非侵入性检测指标，其诊断准确性与LSM相当。这为监测CHB患者的纤维化进程和指导临床决策提供了新的、具有成本效益的准确选择。

 

研究者说

 

我们的这些研究显示，CHB相关纤维化患者中PRO-C3和GP73水平显著升高，PRO-C3和GP73在诊断CHB患者肝纤维化方面具有良好的效能。在诊断肝显著纤维化方面，单独使用PRO-C3明显优于FIB-4，并与LSM准确性相当，当与GP73联合时，其诊断效能进一步提高，显著优于FIB-4、APRI和LSM。

 

既往文献报道了PRO-C3与MASLD患者肝纤维化的关系^4-6，这与我们的研究结果中PRO-C3和CHB患者的显著和进展期纤维化之间的关系一致。研究显示，在乙型肝炎病毒感染、肝纤维化、肝硬化或HCC存在的情况下，血清GP73水平升高^7,8，进一步支持了我们的研究结果。

 

与其他NITs相比，PRO-C3在诊断显著和进展期纤维化方面优于FIB-4，与LSM相当；当PRO-C3与GP73联合时，其诊断CHB患者显著纤维化的效能显著优于LSM、FIB-4和APRI。FIB-4和APRI虽然更易获得，但研究表明其对CHB患者肝纤维化的诊断准确性中等^9-11。与LSM相比，PRO-C3和GP73是采用血清的ELISA检测，更具便利性和可及性。对于资源有限和/或瞬时弹性成像技术尚未普及的基层医疗中心而言，PRO-C3和GP73是可考虑的无创检测手段。

 

参考文献：

 

1. WHO. Hepatitis B. 18 July, 2023. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.

 

2. Devarbhavi H, Asrani SK, Arab JP, Nartey YA, Pose E, Kamath PS. Global burden of liver disease: 2023 update. J Hepatol 2023; 79（2）: 516-37.

 

3. Chen Q, Yeo Y, Hu X, et al. N-terminal type III collagen propeptide, golgi protein 73 and their combination accurately assess siginificant and advanced fibrosis in chronic hepatitis B patients. EASL 2024 Abstract FRI-022

 

4.  Luo Y, Oseini A, Gagnon R, et al. An Evaluation of the Collagen Fragments Related to Fibrogenesis and Fibrolysis in Nonalcoholic Steatohepatitis. Sci Rep 2018; 8（1）: 12414.

 

5. Boyle M, Tiniakos D, Schattenberg JM, et al. Performance of the PRO-C3 collagen neo-epitope biomarker in non-alcoholic fatty liver disease. JHEP Rep 2019; 1（3）: 188-98.

 

6. Daniels SJ, Leeming DJ, Eslam M, et al. ADAPT: An Algorithm Incorporating PRO-C3 Accurately Identifies Patients With NAFLD and Advanced Fibrosis. Hepatology 2019; 69（3）: 1075-86.

 

7. Liu L, Zhu J, Yang J, et al. GP73 facilitates hepatitis B virus replication by repressing the NF-κB signaling pathway. J Med Virol 2020; 92（12）: 3327-35.

 

8. Mao Y, Yang H, Xu H, et al. Golgi protein 73 （GOLPH2） is a valuable serum marker for hepatocellular carcinoma. Gut 2010; 59（12）: 1687-93.

 

9. Kim WR, Berg T, Asselah T, et al. Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2016; 64（4）: 773-80.

 

10. Itakura J, Kurosaki M, Setoyama H, et al. Applicability of APRI and FIB-4 as a transition indicator of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis. J Gastroenterol 2021; 56（5）: 470-8.

 

11. Patel K, Sebastiani G. Limitations of non-invasive tests for assessment of liver fibrosis. JHEP Rep 2020; 2（2）: 100067.

 

 

会场花絮

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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