编者按

 

目前，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已经成为全球最常见的慢性肝病之一。研究显示，NAFLD在亚洲成年人的患病率高达29.63%，且呈逐年上升趋势^[1]。随着人群生活方式的转变，各类慢性代谢性疾病也在世界范围内广泛流行。据统计，全球大约有5.29亿人罹患糖尿病，其中T2DM占大多数。脂肪肝合并糖尿病已成为临床常见现象，二者互相影响，加速疾病进展，导致肝内肝外不良结局。为此，本刊特邀请南京大学医学院附属鼓楼医院李婕教授撰文，针对基于糖尿病的脂肪肝全专管理模式进行综述。

 

1

共病：脂肪肝与糖尿病已成为临床普遍现象

 

2019年的一项研究报道，全球T2DM患者中合并NAFLD的比例为55.48%^[2]。至2023年，一篇纳入1,832,125名T2DM患者的荟萃分析，发现全球T2DM人群中NAFLD的患病率已升至65.04%，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的患病率高达46.88%^[3]。在NAFLD/NASH人群中，T2DM患病率分别达到22.51%和43.63%^[4]。

 

NAFLD和T2DM有着共同的发病机制，胰岛素抵抗是二者共病背后的关键。肝内过多的脂质沉积会阻碍肝内胰岛素信号转导，导致糖原合成减少和糖异生增加，引起机体胰岛素和葡萄糖水平波动^[5]。同时，胰岛素抵抗又会进一步促进脂类分解增加，导致肝脏摄取过多的游离脂肪酸，从而造成恶性循环^[6]。其他因素，如胆汁酸、肠道菌群失衡等也已被认为是NAFLD和T2DM进展的重要因素。

 

图1. 2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病的患病率

图片来源：Gut 2023; 72(11): 2138-2148

 

2

脂肪肝与糖尿病互相影响，促进疾病发展

 

脂肪肝合并糖尿病会促进肝内和肝外不良结局的发生。糖尿病会增加NAFLD患者发生肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险。

 

一篇纳入12项观察性研究的分析，纳入2280万确诊或处于风险的NAFLD患者，经过中位10年随访，发现T2DM可显著增加2.25倍严重肝脏不良事件（肝硬化、HCC和）的发生风险^[7]。最新的荟萃分析发现，T2DM合并NAFLD患者中显著肝纤维化（F2-F4）占比35.54%，进展期肝纤维化（F3-F4）占比14.95%^[3]。一项获得个体病例数据的荟萃分析，纳入1737名有长期随访资料的患者，发现T2DM合并NAFLD的患者在5年内发生肝功能失代偿和HCC的比例分别为13.85%和3.68%，显著高于无T2DM的NAFLD患者（分别为3.95%和0.44%）。进一步分析发现，基线患有T2DM和糖化血红蛋白水平是NAFLD患者发生肝功能失代偿和HCC的独立预测因素^[8]。

 

美国一项多中心、回顾性研究纳入202319名NAFLD患者，发现合并T2DM的NAFLD患者面临较高的肝硬化和HCC发生风险（风险比：2.46）^[9]。同时，T2DM合并NAFLD也会增加心血管相关死亡率和全因死亡率的风险。本团队最新的一项研究，纳入4559名MAFLD（30.8%）患者，其中T2DM患者占25.5%。研究发现，合并T2DM的MAFLD患者有着较高的心血管相关死亡率（风险比：1.458）和全因死亡风险（风险比：1.427）^[10]。另一项队列研究纳入400名T2DM合并NAFLD患者，中位随访5.5年，发现肝脏硬度测量值（liver stiffness measurement，LSM）每增加1 kPa，心血管死亡风险增加1.02倍，全因死亡风险增加1.04倍。进一步分析表明，LSM＞9.6 kPa是心血管和全因死亡率的一个重要风险因素^[11]。由此可见，必须形成一套成熟的糖肝共管体系，阻止肝内外不良结局的发生，减轻二者共病带来的严重医疗负荷。

 

图2. 非酒精性脂肪性肝病伴或不伴2型糖尿病发生肝失代偿（A）和肝细胞癌（B）的风险

图片来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.

 

3

共筛：脂肪肝与糖尿病强调肝纤维化的筛查

 

鉴于肝纤维化是影响患者预后的重要因素，因此各指南强调对NAFLD合并T2DM人群进行肝纤维化的筛查。美国肝病学会发布的相关指导意见^[12]和美国糖尿病学会^[13]均推荐采用无创性肝纤维化评分FIB-4序贯LSM模式对进展期肝纤维化进行评估。

 

FIB-4是糖尿病前期、T2D和具有其他心脏代谢风险因素患者肝纤维化筛查最经济有效的方法。FIB-4动态变化可预测肝纤维化进程，并可进行长期肝脏相关事件和病死率的个体化风险分层。FIB-4以其较好的特异度和阴性预测值排除进展期肝纤维化。FIB-4<1.3时，进展期肝纤维化（F3-F4）和不良肝脏结局的发生风险低，这类低危人群可每1-2年重复FIB-4评估；而FIB-4≥1.3的中高危患者，则推荐进一步接受振动控制瞬时弹性成像（vibration-controlled elastography，VCTE）检查，评估LSM，进行肝纤维化的风险分层评估。对于FIB-4＞2.67、转氨酶持续升高、LSM＞8 kPa的患者，应转诊至肝病专科^[12]。不足的是，由于FIB-4缺乏足够的敏感性和阳性预测值，许多糖尿病患者仍处于“不确定”或“中间”风险状态（FIB-4指数1.3~2.67）。此外，LSM普适性尚有不足，也可用基于血液生物标记物的增强肝纤维化（enhanced liver fibrosis，ELF）模型替代。ELF<7.7患者面临的不良结局风险较低，该类糖尿病患者可在非肝病专科诊所接受≥2年一次的随访；未来，还需要更加精准的筛查手段对T2DM合并NAFLD患者进行风险分层。

 

图3. NAFLD/NASH患者肝纤维化风险分层及管理流程（Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.）注：ELF，增强肝纤维化；FIB-4，纤维化4指数。

 

4

共管：脂肪肝与糖尿病多学科协作管理，改善不良预后

 

管理T2DM和NAFLD需要多学科协作。肝病专科的医生应当综合性评估患者的肝病风险，预测并管理其他潜在的肝病并发症。同时，其他各个专科的医生，包括内分泌科、心血管科、营养科，都应注重患者的心血管代谢危险因素管理。控制体重是治疗的基石。鼓励患者通过积极改善生活方式（饮食和运动）促进体重减轻。必要时，T2DM合并NASH患者可考虑使用胰高糖素样肽-1受体激动剂进行治疗^[12]。

 

我国相关领域的专家也逐步形成“肝硬化合并糖尿病患者血糖管理”、“中国成人2型糖尿病合并NAFLD的管理”等专家共识。同样地，在糖尿病合并NAFLD的治疗管理主要聚焦于改善代谢异常，包括超重/肥胖、T2DM/高血糖、高血压及血脂异常等。同时，同步管理NASH和肝纤维化，降低肝脏硬度和肝脂肪含量，获得NASH缓解并改善肝纤维化。最后，临床的最终目标是改善肝脏相关结局事件和心血管相关结局事件，包括肝硬化失代偿、肝移植、HCC等肝脏相关不良事件，以及心肌梗死、卒中等肝外并发症，从而降低肝病相关死亡率、心血管相关死亡率和（或）全因死亡率。《中国成人2型糖尿病合并NAFLD的管理专家共识》^[14]建议成立多学科团队，以长期有效地管理T2DM合并NAFLD患者。对糖尿病-脂肪肝进行全科-专科共同管理，以患者为核心，筛查高危人群，形成精细化的分级诊疗，完成多学科全流程的管理。

 

图4. 美国肝病学会倡导的NAFLD多学科护理模式

图片来源：临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1049-1055

 

参考文献：

 

1. Li J, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4(5): 389-398.

 

2. Younossi ZM, et al. Journal of Hepatology 2019; 71(4): 793-801.

 

3. En Li Cho E, et al. Gut 2023; 72(11): 2138-2148.

 

4. Younossi ZM, et al. Hepatology 2016; 64(1): 73-84.

 

5. Perry RJ, et al. Nature 2014; 510(7503): 84-91.

 

6. Targher G, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021; 18(9): 599-612.

 

7. Singal A, et al. PLOS Medicine 2020; 17(4): e1003100.

 

8. Huang DQ, et al. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2023; 8(9): 829-836.

 

9. Cholankeril G, et al. J Hepatol. 2023;78(3): 493-500.

 

10. Zhu Y / Jie Li (Corresponding), et al. J Pers Med. 2023;13(3): 554.

 

11. Cardoso CRL, et al. Cardiovascular Diabetology 2021; 20(1): 193.

 

12. Rinella ME, et al. Hepatology 2023; 77(5): 1797-835.

 

13. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S52-S76.

 

14. 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会糖尿病学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2021,37(7): 589-598.

 

 

李婕

 

南京大学医学院附属鼓楼医院    感染性疾病科行政主任

 

主任医师、研究员、南京大学教授、博士生导师、博士后合作导师

 

美国斯坦福大学、香港大学访问学者

 

江苏特聘医学专家、江苏省双创人才，江苏卫生创新团队领军人才

 

江苏省医师协会感染医师分会副会长

 

中国研究型医院学会肝病专业委员会常委、脂肪肝和酒精肝学组副组长

 

中华医学会肝病学分会青年委员、脂肪肝和酒精性肝病学组委员

 

承担国家自然科学基金4项，以及教育部基金、十三五重大专项子课题、中国博士后基金、 省自然科学基金（面上、重点）、省重点研发计划等课题22项

 

获省科技进步奖、省医学科技奖、省高校科技进步奖、华夏医学科技奖共5项

 

以第一作者/通讯作者在Lancet Gastroenterology & Hepatology，American Journal of Gastroenterology、 eClinicalMedici、Clinical Gastroenterology Hepatology，Protein&cell等杂志发表SCI论文60余篇，其中3篇入选ESI高被引。

 

主要研究方向：脂肪性肝病、病毒性肝炎的发病机制及临床诊疗

 

 

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