前言

 

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

 

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：北京大学基础医学院王杰教授，北京大学人民医院刘峰教授，西安交通大学第二附属医院王璐教授。

 

 

点评专家

 

王杰教授

北京大学基础医学院 

 

北京大学基础医学院病原生物学系副研究员、博士生导师。担任中华医学会肝病学分会青年学组、肝癌学组、肝炎学组、肝病基础医学与实验诊断协作组委员、中华医学会医学病毒学分会青年学组委员、中华预防医学会消除病毒性肝炎工作委员会委员、中国研究型医院学会病毒肿瘤学专业委员会委员。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、JM融合重点项目（子课题）、科技部“传染病防治”重大专项（任务）等多项科研基金。发表中英文文章80余篇，获得国家授权发明专利6项。

 

01

多种不同治疗方案对非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病的有效性比较：随机对照试验的系统评价和贝叶斯网络荟萃分析

Comparative effectiveness of multiple different treatment regimens for nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomised controlled trials

Deng M, Wen Y, Yan J, et al. BMC Medicine, 2023, 21(1): 447.

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病（T2DM）密切相关，共同促进疾病的发展。对于NAFLD合并T2DM的患者，现有多种治疗方案可供选择。研究者对NAFLD合并T2DM的几种潜在干预措施的治疗效果进行了系统评价和荟萃分析。结果表明，在血糖控制方面，达格列净和吡格列酮具有一定的治疗效果，同时利拉鲁肽对腹部肥胖患者具有减肥作用。现有证据无法证明其他干预措施在降低肝脏脂肪含量、内脏脂肪面积、ALT和胰岛素抵抗方面的有效性。未来的研究重点应侧重于GLP-1RA的临床应用和患者的长期预后。

 

在PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science上检索从建库到2023年6月30日发表的NAFLD合并T2DM治疗的随机对照试验。进行贝叶斯网络荟萃分析，总结了干预措施之间比较的效果估计值。使用GRADE框架对所有效果估计值进行了确定性分级，并对干预措施进行分类。这项研究共检索到4369条记录，最终纳入24条记录，包含1589名参与者，涉及8项临床指标和14种干预措施。根据累积排序曲线下面积（SUCRA）和联赛表，艾塞那肽和利拉鲁肽，在降低肝脏脂肪含量、控制血糖、减轻体重、改善肝功能和胰岛素抵抗方面表现出优异的潜力。与利拉鲁肽相比，艾塞那肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）（MD：0.32，95%CI：0.12～0.52）、BMI（MD：0.81，95%CI：0.18～1.45）和ALT（MD：10.96，95%CI：5.27～16.66）方面更有效。然而，该证据被评估为低确定性证据。以标准治疗作为参考，Omega-3是唯一一种没有降低HbA1c水平的干预措施（MD：0.17，95%CI：0.42～0.07），格列美脲是唯一一种导致ALT水平升高的干预措施（MD：11.72，95%CI：17.82～5.57）。根据现有证据，对于NAFLD合并T2DM的治疗，吡格列酮、达格列净和利拉鲁肽具有较高的可信度。

 

点评

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和2型糖尿病（T2DM）常同时存在并相互促进疾病的进展。对于合并T2DM的NAFLD患者，目前以降糖治疗手段为主，但是单纯地参照T2DM的治疗方案来施行治疗不能达到较好的治疗效果。对于这类患者，除控制血糖和改善胰岛素抵抗外，其治疗措施还应考虑降低肝脏脂肪含量、改善肝功能等方面。

 

本文通过系统评价和贝叶斯网络荟萃分析，比较分析了不同种类降糖药物在合并T2DM的NAFLD患者中的治疗效果及局限性，并展示了胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物在控制血糖和改善肝功能等方面的优势，为今后的指南制定和临床实践提供了重要的参考价值。总体来说，本文强调了GLP-1RA药物的潜在价值，并提出了未来应侧重于GLP-1RA临床应用和患者长期预后方面的研究。

 

本项研究的局限性在于所纳入的患者数量仍较为有限，入组的人群大部分为超重（BMI > 24）人群，因此对于体重正常的患者来说参考价值有限。另外，由于纳入文献的数量和研究局限，无法排除种族差异带来的偏移。

 

02

GLP-1RA降低2型糖尿病患者罹患肝硬化和肝细胞癌的风险：一项使用目标试验模拟框架的全国性队列研究

Lower risks of cirrhosis and hepatocellular carcinoma with GLP-1RAs in type 2 diabetes: A nationwide cohort study using target trial emulation framework

Yang C-T, Yao W-Y, Yang C-Y, et al. Journal of Internal Medicine, 2023. Nov 22. doi: 10.1111/joim.13751.

 

对于口服多种降糖药物（GLA）治疗失败的2型糖尿病（T2DM）患者，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）和长效胰岛素（LAI）是两种常用的注射用降糖药物。为了评估使用GLP-1RA或长效胰岛素（LAI）与肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生风险之间的关系，Yang等使用台湾2型糖尿病队列数据模拟了一项目标试验。结果表明，在需要注射降糖药物治疗的T2D患者中，与LAI相比，使用GLP-1RA与较低的肝硬化和HCC发生风险相关。

 

研究纳入了2013～2018年期间开始使用GLP-1RA或LAI治疗的患者，应用倾向评分匹配来确保患者基线特征具有可比性。主要研究结局为肝硬化和HCC，对患者随访至2019年12月31日，直至发生主要研究结局、死亡或研究结束，以先发生的事件为准。采用亚组分布危险比评估治疗和结局的关系。另外，还进行了逆概率加权分析、时间依赖分析、E值分析和阴性对照结局分析，以检验研究结果的稳健性。该研究纳入了7171对匹配的GLP-1RA和LAI使用患者，两组在基线时没有显著的差异。研究结果表明，与LAI相比，使用GLP-1RA可以显著降低复合性肝病（sHR 0.56，95%CI：0.42～0.76）、肝硬化（sHR 0.59，95%CI：0.43～0.81）和肝癌（sHR 0.47，95%CI：0.24～0.93）的风险。该结果在不同亚组敏感性分析和不同基线特征患者中也得到了证实。

 

点评

 

近年来的研究表明，2型糖尿病（T2DM）与肝硬化、肝细胞癌的风险增加相关。胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）类药物具有降低肝脏脂肪含量、改善肝功能等效果，但该类药物在真实世界中的应用价值还需进一步确证。

 

本项队列研究通过计算亚组分布危险比评估了GLP-1RA和长效胰岛素（LAI）对肝硬化和肝细胞癌发生风险的影响。结果显示，与LAI相比，GLP-1RA类药物在不同亚组敏感性分析和不同基线特征患者中均显著降低了终末期肝病的发生风险。因此，该研究结果提示GLP-1RA类药物用于治疗T2DM患者，尤其用于治疗合并肝病如非酒精性脂肪肝或肝炎的T2DM患者具有潜在优势。

 

由于本项研究未对GLP-1RA和LAI以外的降糖药物进行比较分析，因此不足以证明GLP-1RA类药物相较于其他降糖药物具有治疗T2DM患者的显著优势。未来的研究应更多地关注不同的降糖治疗方案对于具有不同合并症/并发症的T2DM患者的疗效，从而为患者提供更加精准的治疗策略。

 

点评专家
 

刘峰教授

北京大学人民医院

 

医学博士、副研究员、博士生导师，北京大学人民医院、北京大学肝病研究所副所长，中华医学会肝病学分会青年学组委员，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员、北京医学会肝病学分会委员。

 

03

血浆神经酰胺与2型糖尿病患者基于MRI评估的肝脏脂肪含量相关，但与无创评分诊断的肝纤维化无关

Plasma ceramides are associated with MRI-based liver fat content but not with noninvasive scores of liver fibrosis in patients with type 2 diabetes

Denimal D, Béland-Bonenfant S, Pais-de-Barros J-P, et al. Cardiovascular Diabetology, 2023, 22(1): 310.

 

越来越多的证据表明，神经酰胺在NAFLD的发生发展中发挥着重要作用。然而，血浆神经酰胺水平与2型糖尿病患者NAFLD严重程度之间的关系仍不清楚。因此，本研究的目的是研究2型糖尿病患者血浆中神经酰胺水平与磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的肝脏脂肪变性之间的关联，以及与肝纤维化无创评分之间的关系。结果表明，独立于NAFLD传统危险因素，血浆神经酰胺水平与2型糖尿病患者的肝脏脂肪变性相关。

 

该研究为横断面单中心研究，通过液相色谱-质谱法检测255例2型糖尿病患者（GEPSAD 队列）中7种神经酰胺的血浆浓度。通过MRI-PDFF评估肝脏脂肪含量，并计算肝纤维化的无创评分，包括Fibrosis-4指数、NAFLD纤维化评分、FibroTest?和纤维化NASH指数。外部验证队列为80例2型糖尿病患者的LIRA-NAFLD队列。肝脏脂肪含量＞5.56%诊断为肝脂肪变性，在GEPSAD和LIRA-NAFLD队列中，分别有62.4%和82.5%的2型糖尿病患者被诊断为肝脂肪变性。在GEPSAD队列中，单因素分析显示肝脏脂肪含量与血浆总神经酰胺水平（r=0.232，P=0.0002）、18:0、20:0、22:0和24:0神经酰胺水平呈正相关（所有P≤0.0003）。在多因素分析中，在校正年龄、糖尿病病程、体重指数和血脂异常后，肝脏脂肪含量与总神经酰胺（P=0.001）、18:0（P=0.006）、22:0（P=0.0009）和24:0（P=0.0001）仍为正相关。在LIRA-NAFLD外部验证队列中得到了相似的结果。两个队列校正年龄后，均未发现血浆神经酰胺与纤维化评分之间存在显著关联。

 

点评

 

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）在2型糖尿病（T2DM）患者中是一种常见的疾病，并与肝脏和心血管事件的不良风险增加有关。神经酰胺是一种具有生物活性的脂质，参与心脏代谢疾病相关的机制。近年来，有研究报道神经酰胺在NAFLD的发生和发展中也起着重要作用。但对2型糖尿病患者血浆神经酰胺与NAFLD严重程度之间的关系研究较少。

 

该研究纳入两个独立队列共335名2型糖尿病患者，以MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量，以无创评分来评估肝纤维化，发现血浆神经酰胺水平与肝脏脂肪变性程度呈正相关，但与2型糖尿病患者肝纤维化评分无相关性。然而，该研究有一定的局限性。首先，研究中的两个队列相对人群较少，这可能会影响相关性结果的效力。其次，治疗糖尿病和血脂异常的药物可能会改变神经酰胺代谢，进而改变血浆神经酰胺与肝脏结果之间的准确性。第三，研究对肝纤维化的诊断没有采用更准确的肝活检或磁共振弹性成像的标准。最后，GEPSAD队列是一个横断面设计，因此，研究只是揭示了血浆神经酰胺和肝脏脂肪含量之间的相关性，而不是因果关系，需要更进一步的前瞻性队列进行验证。

 

04

在2型糖尿病和非2型糖尿病中，血清Tsukushi水平与肝纤维化的严重程度相关

Serum Tsukushi level is associated with the severity of liver fibrosis independent of type 2 diabetes

Lam S, Lee C-H, Fong CHY, et al. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2023: Nov 2. doi: 10.1210/clinem/dgad650.

 

Tsukushi（TSK）是一种肝脏分泌的蛋白，有研究表明肥胖可以促进肝脏TSK的表达和分泌。本研究的目的是评估2型糖尿病（T2DM）和非T2DM患者血浆中TSK水平与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）严重程度的关系，结果表明，在T2DM和非T2DM患者中，NAFLD患者血清TSK水平均升高，且可反映肝纤维化的严重程度。

 

研究纳入了393例糖尿病患者和289例非糖尿病患者。对所有患者进行瞬时弹性成像，以评估肝脂肪变性和纤维化；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法测定血清TSK水平；NAFLD的诊断标准为受控衰减参数（CAP）≥248 dB/m。T2DM和非T2DM患者中，分别有276（70.2%）例和129（44.6%）例存在NAFLD，血清TSK水平高于无NAFLD患者。DM组分别为91.0 ng/ml（61.7-133.8）和82.5 ng/ml（60.9～118.5）。无DM组分别为97.1 ng/ml（69.3-148.6）和80.8 ng/ml（53.4-111.6）（P＜0.01）。单因素分析显示，无论是否存在T2DM，血清TSK与脂肪变性和纤维化程度均显著相关。在多因素回归分析中，肝脏硬度（LS）和肾小球滤过率（eGFR）是TSK水平的显著影响因素，并且这种关系与是否存在糖尿病和血清脂联素水平无关。在405例NAFLD患者中，49名患有进展期纤维化或肝硬化。血清TSK预测进展期纤维化或肝硬化的曲线下面积（AUROC）为0.70（95%CI：0.62～0.77），明显优于纤维化4（FIB-4）指数的0.64（95%CI：0.55-0.72），P＜0.05。

 

点评

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的常见病因，其发病率在全球范围内呈上升趋势。在NAFLD中，hepatokines分泌的改变可影响NAFLD的代谢，也可影响心血管代谢。Tsukushi（TSK）最近被鉴定是一种hepatokines。然而，目前缺乏NAFLD患者TSK的研究数据。

 

这项来自香港的研究评估了血清TSK水平与NAFLD严重程度之间的关系。研究表明，NAFLD患者的循环TSK显著升高，并且血清TSK水平与肝脂肪变性和纤维化的严重程度之间存在显著相关性，而这些相关性不受2型糖尿病的影响。

 

这项研究有许多局限性。首先，该研究为横断面研究，故无法确定TSK是否参与NAFLD的发病机制并推动疾病进展，需要前瞻性队列进一步验证。其次，尽管胰岛素抵抗是NAFLD的主要驱动因素，但该研究没有评估胰岛素抵抗与TSK之间的关系。同时研究纳入晚期纤维化的受试者数量很少，需要进一步扩大样本量以确定TSK作为晚期肝纤维化生物标志物的潜力。最后，肝脂肪变性和纤维化的严重程度是基于瞬时弹性成像判定的，而不是肝活检的金标准。

 

点评专家

 

王璐教授

西安交通大学第二附属医院

 

医学博士，西安交通大学第二附属医院消化内科副主任医师。中华医学会肝病学分会青年委员、中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员兼秘书、陕西省医师协会肝病专委会副总干事、常委。先后在国内外学术期刊发表论文30余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文10余篇，国内核心期刊发表论文10余篇。主持国家自然科学基金、国家博士后面上基金等国家及省部级课题4项。获国家发明专利1项，参编英文专著1部。

 

05

非酒精性脂肪性肝病与无认知障碍的2型糖尿病患者的脑功能破坏有关

Non-alcoholic fatty liver disease is associated with brain function disruption in type 2 diabetes patients without cognitive impairment

Li X, Zhang W, Bi Y, et al. Diabetes, Obesity & Metabolism, 2023: Nov 14. doi: 10.1111/dom.15354.

 

为研究患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的2型糖尿病（T2D）患者和不患有 NAFLD 的2型糖尿病患者（分别为T2NAFLD组和T2noNAFLD组）大脑网络内部和网络之间的静态功能连接和动态功能连接，及网络连接与代谢的关系。研究招募了56例T2NAFLD患者、78例T2noNAFLD患者和55例健康对照者（HC）。参与者具有正常的认知功能，并接受了功能磁共振成像扫描、临床指标检测和全局认知评估。采用独立成分分析方法识别频谱参数、静态功能网络连接和动态功能网络连接的时间属性。

 

研究结果显示：①T2NAFLD患者比T2noNAFLD患者有更严重的糖脂代谢紊乱、更严重的胰岛素抵抗以及更肥胖；②T2D患者即使没有临床可检测到的认知障碍，也表现出网络内/网络间拓扑结构改变相关的大脑功能受损；③T2NAFLD患者的认知执行和视觉网络频谱参数下降的程度比T2noNAFLD患者更明显；④T2D患者脑功能的改变与餐后血糖、高密度脂蛋白胆固醇和腰臀比相关。这项研究为合并NAFLD的 T2D患者的神经影像学的表现提供了新见解，并提示控制血糖水平、血脂水平和腹部肥胖可能会降低患者脑损伤风险。

 

点评

 

2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是两种最常见的代谢功能障碍类型，具有许多重叠的病理生理机制。目前研究发现，NAFLD可增加T2D的相关靶器官损害，包括心血管和肾脏损害，然而NAFLD是否会加重T2D患者的脑损伤仍不清。

 

我国学者南京大学附属南京鼓楼医院张冰教授团队，以是否合并NAFLD将T2D患者分为T2NAFLD组和T2noNAFLD组，并纳入了部分健康对照者，借助功能性磁共振成像在早期脑损伤中的评价优势，联合整体认知评估等手段，对各组人群的神经网络内/网络间拓扑结构的静态和动态活性进行了分析，发现：①T2NAFLD患者比T2noNAFLD患者具有更多的糖脂代谢紊乱，更严重的胰岛素抵抗，更肥胖；②即使没有临床可测量的认知障碍，T2D患者也表现出脑功能紊乱；③T2NAFLD患者的认知执行和视觉网络频谱参数比T2noNAFLD患者显著降低；④T2D患者脑功能改变与餐后血糖、高密度脂蛋白胆固醇和腰臀比相关。

 

本研究为T2NAFLD诱发脑损伤的病理生理过程提供了神经影像学相关的新见解。同时，控制血糖水平、脂质水平和腹部肥胖可以降低此类患者的脑损伤风险。

 

该研究也存在一定的局限性。首先，T2NAFLD患者缺少组织病理学，因此难以确定肝损伤的严重程度；其次，该研究采用了横断面设计，限制了建立大脑功能和代谢之间因果关系的能力，采用纵向随访研究更有助于了解疾病进展过程中大脑的变化；再次，饮食和运动模式会对血糖和血脂水平造成影响，但本研究无法确定其影响程度；最后，蒙特利尔认知评估量表旨在排除临床认知障碍，并且不够敏感，无法检测一些更细微的认知功能障碍。

 

06

2型糖尿病患者的肝病死亡率和住院率：一项基于人群的研究

Liver disease mortality and hospitalisations among people with type 2 diabetes mellitus: A population-based study

Tomic D, Salim A, George J, et al. Liver International, 2023: Nov 27. doi: 10.1111/liv.15794.

 

糖尿病患者的肝脏疾病负担尚不清楚。这项研究的目的是探讨澳大利亚糖尿病患者肝脏疾病相关死亡率和住院治疗的负担和趋势。结果表明，糖尿病患者中由肝脏疾病导致的死亡比例在所有死亡中增加近3倍。糖尿病发病率不断上涨，因此，应重视糖尿病患者肝脏疾病的筛查和管理。

 

这项研究将澳大利亚国家糖尿病服务计划中的2型糖尿病患者与2002年至2019年的国家死亡指数相链接，以确定由肝病导致的死亡比例的趋势。其次，确定了在此期间糖尿病患者因肝病住院的主要原因和危险因素。最后，使用每10万人/年的超额住院率，将糖尿病患者的肝病住院负担与一般人群进行比较。结果显示，2002年至2019年间，患有2型糖尿病的澳大利亚（n=1 122 431）人群中，因肝病而导致的死亡占死亡总人数的1.5%至1.9%，约占肾病相关死亡比例的三分之一。同时，炎症性肝病所导致糖尿病患者的死亡率比例从2002年的0.08%上升至2019年的0.27%。尽管酒精相关性肝病在糖尿病患者的住院治疗中所占比例最高（22.7%），但随着时间的推移，这类患者数量逐渐减少。与一般人群相比，患有糖尿病患者中因纤维化和肝硬化住院的风险更高，风险比分别为男性（RR 3.63，95%CI：3.44～3.84）和女性（RR 4.49，95%CI：4.21～4.78）。

 

点评

 

糖尿病和肝脏疾病间的重要关系逐渐被重视，但当前对于糖尿病合并症的预防和管理主要集中在心血管疾病和肾脏疾病，对于糖尿病患者肝脏疾病负担的认识尚不足。为此，一项来自澳大利亚的研究，借助其《国家糖尿病服务计划》中的糖尿病数据、国家死亡指数以及澳大利亚统计局获取的糖尿病人群年总死亡人数等信息，分析了澳大利亚2型糖尿病患者的肝脏疾病死亡率和住院率。研究发现：糖尿病患者肝脏疾病的死亡率为 1.5%至1.9%，肝病导致的死亡人数大约是肾病的三分之一。2002年至2019年期间，因炎症性肝病导致的死亡比例增加了三倍以上，其中因酒精相关肝病住院的患者比例最大（22.7%）。本研究提示我们应重视和承认糖尿病患者的肝病负担，同时应加强糖尿病患者饮酒的管理，对筛查和管控糖尿病具有重要指导意义。本研究的主要优势是使用了基于人口管理的数据集，获取了澳大利亚近90%的2型糖尿病信息及一般人口数据，从而较全面的反应了该国的糖尿病肝病面貌和负担，值得我们借鉴和学习。

 

*主编：李婕、祁小龙

 

*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉

 

 

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