编者按

 

肝病学领域国际年度压轴盛会——2023年美国肝病研究学会年会（AASLD2023）正于美国波士顿举行。我国复旦大学附属华山医院张文宏教授和张继明教授团队有关乙型肝炎治疗管理的两项研究成果被大会收录。其中一项来自中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目的阶段性分析，揭示干扰素在特殊人群中应用的安全性和获益；另一项初步探索了富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗的免疫调节作用及疗效预测指标。《国际肝病》特此报道。

 

▲AASLD2023壁报展示

 

研究一：IFN在代偿期肝硬化患者中的安全性和有效性

 

研究方法

 

本研究为中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目（后简称“绿洲”项目）的阶段性亚组数据分析。“绿洲”项目为中国的一项多中心、前瞻性真实世界研究，该项目纳入中国的慢乙肝患者，接受基于PEG IFNα的治疗或NA治疗，并随访5年。本研究在“绿洲”项目启动2.5年时，选取其中的肝硬化人群亚组，进行病毒学和血清学应答分析、累积肝癌发生率和不良事件分析。

 

研究结果

 

共纳入1944例具有完整基线信息的代偿期肝硬化患者，其中920人接受基于PEG IFNα的治疗，1024人接受NA治疗。此外，纳入4197名接受了基于PEG IFNα治疗的非肝硬化患者，作为安全性评估的补充对照。基线时IFN组患者大部分为Child-Pugh A级（897例，97.5%），其余的为B级（23例，2.5%）。

 

在基线ALT水平正常或略有升高的患者中（IFN组483例；NA组687例），IFN组有72例（7.8%）患者ALT水平升高超过3 × ULN，显著多于NA组（15例，占1.5%，P<0.0001）。在基于IFN治疗的肝硬化和非肝硬化患者中，ALT、胆红素或中性粒细胞异常的发生率均相似，但肝硬化患者中血小板减少的发生率显著更高。

 

截止本次分析时间点，所有指标出现异常的患者均未发生不可逆的损伤、肝功能衰竭或出血事件。

 

图1. 不良事件的发生率

 

144周内有8例患者发生肝癌。IFN组的累积肝癌发生率低于NA组（0.14% vs. 1.05%），但通过COX回归调整年龄、性别和基线HBsAg水平等协变量后两者差异未达到统计学意义（P=0.0612）。与NA治疗相比，IFN组发生肝癌的HR为0.264（95%CI：0.065～1.065）。

 

图2. 肝硬化患者的累积HCC发生率

 

截止分析时，971名参与者完成48周随访，386名参与者完成96周随访。在HBsAg<1500 IU/mL的肝硬化患者中，基于IFN治疗在48周（11.2% vs. 2.9%，P=0.008）和96周（19.4% vs. 4.8%，P=0.047）的HBsAg清除率均显著高于NA组。

 

研究结论

 

在肝功能储备较好的代偿期肝硬化患者中，IFN比NA不良反应率显著增高，但除血小板减少的发生率外，与使用IFN的非肝硬化人群发生率基本相仿。基于IFN的治疗在肝硬化患者临床治愈和肝癌风险降低方面比NA效果更佳。

 

研究二：TAF治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的细胞因子动态变化

 

研究方法

 

本研究为一项前瞻性多中心的队列研究，纳入HBeAg阳性、HBV DNA>2×104 IU/mL、既往无抗病毒治疗史的慢性乙型肝炎患者。患者接受富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗48周，并分别在基线、12周、24周、48周进行随访及血清标本留取用于检测IFN-λ3、IP-10、IL-12、IL-21和IL-10。

 

研究结果

 

共有108例患者被纳入，其中98例完成随访。对完成随访的98例患者进行进一步分析。基线HBV DNA和HBsAg水平分别为7.7 log₁₀ IU/mL和4.3 log₁₀ IU/mL。

 

在48周的治疗过程中，血浆IP-10水平逐渐降低（0W、12W、24w和48w的中值：671.3 vs. 431.3 vs. 287.3 vs. 269.5 pg/mL，P<0.001）。血浆IFN-λ3水平也逐渐降低。血浆IL-12、IL-21和IL-10在治疗中一直持续在低水平稳定状态。

 

图3. TAF治疗48周期间的血浆IFN-λ3、IL-10、IL-12和IL-21水平变化

 

图4. TAF治疗48周期间的血浆IP-10水平变化及不同抗病毒应答组间的比较

 

经多因素分析，发现基线IP-10>1000 pg/mL是治疗48周实现完全病毒血应答（HBV DNA≤ 20 IU/mL）的独立预测因素（OR=5.26，95%CI：1.27~21.71，P=0.022）。另外还发现基线HBsAg>4.6 log₁₀ IU/mL，ALT>299 U/L和IP-10>680 pg/mL与治疗48周HBsAg下降> 1 log₁₀ IU/mL独立相关。

 

研究结论

 

我们描述了HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，TAF治疗下的细胞因子变化谱。较高的基线血浆IP-10水平和良好的抗病毒应答相关。

 

张文宏教授点评

 

张文宏教授

 

合并肝硬化的患者是慢乙肝患者中原发性肝癌（HCC）发生风险最高的人群之一，然而，在这一人群中应用干扰素的安全性，是临床医生的主要顾虑；干扰素在代偿期肝硬化的患者中，是否会有诱发急性失代偿的风险，是否会比非肝硬化的人群更易发生肝损伤和骨髓抑制，目前尚有争议。

 

我们的第一项研究，基于“绿洲”项目的亚组人群阶段性分析，为上述问题提供了初步的循证证据。在安全性方面，我们既比较了IFN和NA治疗肝硬化人群时的差异，也比较了IFN在肝硬化人群和非肝硬化人群应用的差异。截至分析时间点，这项研究目前暂未观察到急性肝衰竭等严重事件，且看到大多数不良反应发生率和非肝硬化的人群相仿，并且提示了应用时需要重点监测的内容（血小板的降低等）。尽管由于HCC发生总人数过少，调整因素后统计学差异消失（P=0.06），但仍看到了IFN在降低HCC方面效果的趋势（HR=0.264），并且在临床治愈方面有显著的优势。这些结果都提示我们，在肝功能储备良好的代偿期肝硬化患者中，干扰素的应用可能是相对安全，并且有获益的。

 

而第二项研究，主要探索了TAF治疗过程中细胞因子谱的变化。部分研究提示相比ETV，TAF可能具有免疫调节作用，但是尚无前瞻性研究对此进行探索或验证。张继明教授团队的这项研究，用治疗过程中细胞因子谱的变化初步体现了这一点，并且还看到了IP-10作为疗效预测指标的应用价值。

 

上述两项研究目前仍在持续推进中，我们也希望随着随访时间进一步延长和入组患者例数的增加，能带来更坚实的数据积累，为乙肝患者抗病毒的个体化治疗和方案优化，提供更多的信息，最大程度地改善乙肝患者远期预后。

 

参考文献：

 

[1] Zhang Q, Sun F, Yu Y, et al. Interferon-Based Therapies Are Beneficial in Cirrhotic Hepatitis B Patients with Good Liver Function Reserve: Real-World Evidence from Oasis Project 2.5-Year Data. AASLD2023. Poster 1425-C.

 

[2] Han J, Zhang Y, Guo Y, et al. Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide For 48 Weeks in HBeAg-Positive CHB Patients: A Real-World, Multicenter Cohort Study. AASLD2023. Poster 1415-C.

 

 

 

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