编者按

 

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是人体内天然存在的一种重要生物活性物质，其水平降低会带来一系列危害，尤其是胆汁淤积。临床上，慢性肝病人群常合并肝内胆汁淤积症（IHC），而胆汁淤积会进一步加重肝脏损伤，严重者可导致肝硬化、肝衰竭，甚至死亡。体外补充SAMe是改善IHC的重要治疗手段。本期“一文读懂”将追本溯源，介绍SAMe改善IHC的内在机制，并分享临床获益人群的新近循证医学证据。快跟随小编一起，重温经典，展望护肝前路！

 

01

追本溯源：SAMe具有三大护肝机制

 

SAMe是人体内一种重要的生理活性物质，有着非常广泛的功能，涉及金属解毒和儿茶酚胺的代谢，膜流动性、基因表达和细胞的生长、分化以及凋亡等。作为重要的代谢多效性分子，其发挥作用的重要基础是SAMe结构中的甲基、硫基和丙氨基在代谢途径中的转甲基作用、转硫基作用和转丙氨基作用^[1-4]，详见图1。

 

SAMe转甲基作用可使肝细胞膜和红细胞细胞膜的胆固醇/磷脂的比值降低，提高肝细胞膜的流动性，提高细胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，以改善胆汁分泌和流动的动力。转硫基作用提高谷胱甘肽水平，提高肝细胞对抗自由基和解毒能力；同时，谷胱甘肽转运蛋白可将谷胱甘肽转运到胆汁中，不依赖胆汁盐刺激胆汁流动。转丙氨基作用促进正常肝细胞再生和受损肝细胞修复，抑制炎性细胞因子。

 

基于以上三大作用机制（转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe在肝细胞型胆汁淤积性肝病患者中发挥重要作用，例如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、病毒性肝炎、药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积。

 

图1. SAMe的主要代谢途径

 

注：

 

腺苷蛋氨酸的代谢与叶酸循环耦合④⑤；腺苷蛋氨酸由蛋氨酸在蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）催化的反应中生成①，是机体的主要甲基供体和多胺合成的前体（转丙氨基作用5）。

 

S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）是转甲基作用的产物②，经SAH水解酶水解后可逆地生成同型半胱氨酸和腺苷③，同型半胱氨酸可由两个酶再甲基化形成蛋氨酸⑤。

 

同型半胱氨酸可通过转硫基作用形成半胱氨酸⑥⑦ ，最终转变为谷胱甘肽。

 

02

着眼临床：显著改善肝细胞型胆汁淤积

 

肝内胆汁淤积症（IHC）普遍存在于各种慢性肝病，2015年统计数据显示上海市住院慢性肝病患者IHC发病率达到了10.26%，且发生率随年龄增加呈上升趋势[1]。早期欧洲开展的一项纳入2520例患者的多中心研究显示，初次诊断的慢性肝病患者中35%出现IHC[2]。所以需要重视慢性肝病人群的IHC监测。

 

持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作还可导致其他系统的严重并发症发生，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等，最终致使多系统损伤。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。

 

此外，近年来越来越多的数据表明IHC治疗时机应该前移，尽早治疗可实现更多获益。在早期血清碱性磷酸酶（ALP）和γ -谷氨酰转移酶（GGT）异常时就应考虑治疗，而无论患者有无症状。IHC的治疗不仅要考虑疗效和安全性，而且要注重患者治疗的依从性和生活质量的提高。

 

（一）指南共识建议

 

SAMe在肝内胆汁淤积治疗中的价值得到广泛认可，被推荐用于包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等原因引起的肝内胆汁淤积。其中，《胆汁淤积性肝病管理指南（2021）》推荐SAMe用于胆汁淤积性肝病（B1），以改善胆汁淤积所致的临床症状和肝脏损伤；用于妊娠第２或第３期有胆汁淤积且有症状的患者（B1），以缓解瘙痒并能改善肝生化指标[5]。

 

我国《肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021年版）》推荐SAMe用于促进肝内胆汁淤积症患者的胆汁排泄，从而有效缓解胆汁淤积[6]。对于胆汁淤积症患者普遍存在抑郁、疲劳等症状问题，SAMe亦可兼顾缓解慢性疾病患者的情绪负担。

 

此外，共识指出SAMe在酒精性肝病患者中还可以观察到长期生存获益。SAMe临床推荐剂量为1～2 g/d，肌肉或静脉注射，根据病情严重程度可酌情加量，病情稳定后可以改为片剂进行维持巩固治疗。

 

图2. SAMe被指南共识推荐用于肝细胞型胆汁淤积

 

注：肝细胞型胆汁淤积常见于酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、药物性胆汁淤积和妊娠期肝内胆汁淤积，SAMe可显著改善这部分人群的胆汁淤积临床症状和肝脏损伤，相关循证医学证据详见下文。

 

（二）临床循证证据

 

1

改善病毒性肝炎伴肝细胞性黄疸

 

一项多中心、平行、开放标签研究纳入289例慢性病毒性肝炎伴肝细胞性黄疸患者，并随机分配至接受SAMe治疗8周（n=141）和传统中医疗法（茵陈素+天丹参酮，TCR）治疗8周（n=148），结果表明SAMe治疗组各项肝酶和胆酶指标应答率显著高于对照组^[7]，详见表1。

 

表1. 接受不同治疗后对STB和SCB以及转氨酶水平的应答率

 

注：STB：血总胆红素；SCB：血结合胆红素；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转移酶；a “应答”定义为恢复正常或减少至基线值的50%以下；b “应答”定义为恢复正常或减少到两倍ULN；* P<0.001。

 

2

改善酒精性肝病伴肝内胆汁淤积

 

一项前瞻性、观察性、多中心研究纳入243例慢性酒精性肝病引发肝内胆汁淤积患者243例，所有患者口服SAMe 800～1000 mg/d，持续6周。结果显示，与基线相比，SAMe治疗6周显著改善慢性酒精性肝病伴肝内胆汁淤积患者肝生化指标［（STB、SCB、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、ALT和AST显著降低，P<0.0001］，显著改善患者瘙痒、黄疸及疲劳症状^[8]。

 

3

改善肝癌术后胆汁淤积

 

一项随机对照研究纳入60例肝癌左半肝切除患者，在基础治疗相同的情况下，给予试验组术中静脉注射SAMe 1000 mg（n=30），术后两组常规注射SAMe 1000 mg治疗5天。结果显示，围手术期应用SAMe可显著降低术后丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）和直接胆红素（DBIL）^[9]。

 

03

前沿探索：SAMe亦可用于防治化疗相关肝损伤

 

一项探索性研究发现，SAMe有预防化疗引起肝损伤的作用[10]。研究者比较FOLFOX方案治疗组和FOLFOX+SAMe组小鼠治疗5周后相比空白对照组小鼠的肝脏组织学表现，结果显示FOLFOX方案治疗组出现肝窦阻塞综合征（SOS），而FOLFOX+SAMe组和空白对照组均未检测到SOS病变；进一步分析发现，SAMe可显著降低FOLFOX小鼠的ALT和AST水平，详见图3。

 

图3. SAMe显著降低使用FOLFOX小鼠的ALT、AST水平

 

此外，一项来自真实世界的临床试验证实SAMe还可用于治疗化疗所致肝损伤。该项研究纳入血液肿瘤化疗后急性肝衰竭的患者，初始阶段给予静脉或肌肉注射SAMe（400～1200 mg/d，2周），维持治疗阶段口服SAMe（800～1600 mg/d，4周），结果显示：患者胆汁淤积症状和体征（疲劳、黄疸和瘙痒）在治疗2周后改善或缓解；TBIL、DBIL、ALP、GGT、ALT和AST水平在治疗后14天后显著降低（图4）；此外，无抑郁情绪患者比例从基线时的37.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%^[11]。

 

图4. TBIL、DBIL、ALP、GGT、ALT和AST水平在SAMe治疗2周后显著降低

小结

 

基于三大作用机制（转甲基、转硫基和转丙氨基），SAMe在肝细胞型胆汁淤积性肝病患者中发挥重要作用，其实际获益得到了临床研究的充分证实，获得了我国胆汁淤积相关指南和共识的一致推荐。思美泰?（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）主要活性成分即为SAMe，早于1996年即已获批在中国上市，无论是针剂还是片剂，其临床疗效和安全性受到广泛认可。期待未来SAMe可以帮助更多患者改善肝功能并提高生活质量。

 

参考文献：

 

[1] 李子涵,熊婷,熊晓丽,等.甲硫氨酸腺苷转移酶1A/2A平衡与肝细胞癌[J].生物化学与生物物理进展,2018,45(12): 1232-1239.

 

[2] Noureddin M, Sander-Struckmeier S, Mato JM. Early treatment efficacy of S-adenosylmethionine in patients with intrahepatic cholestasis: A systematic review. World J Hepatol. 2020;12(2):46-63.

 

[3] Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306-1312.

 

[4] Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine: the methylation index as a biomarker for disease and health status. BMC Res Notes. 2016;9(1):498.

 

[5] 中华医学会肝病学分会. 胆汁淤积性肝病管理指南(2021)[J]. 临床肝胆病杂志,2022,38(1):62-69. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.01.010.

 

[6] 国家感染性疾病临床医学研究中心. 肝内胆汁淤积症诊治专家共识（2021年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2022,30(2):137-146. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220119-00033.

 

[7] Wang Bao-en. Ademetionine 1,4 butanedisulphonate vs traditional Chinese medicine for the treatment of

 

hepatocellular jaundice Complicating chronic viral hepatitis. Clin Drug Invest. 2001;21(11):765-773.

 

[8] Virukalpattigopalratnam MP, et al. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013;111(12):856-859.

 

[9] 李阳, 刘子荣, 张雅敏. 术中应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸对成人左半肝切除术后残肝功能及再生的影响. 中华普通外科杂志，2018，33 (11)：955-957.

 

[10] S-ADENOSYLMETHIONINE PROTECTS AGAINST CHEMOTHERAPY INDUCED LIVER INJURY. DDW 2023. Number: EP1205.

 

[11] Larionova VB, Snegovoy AV. Correction possibilities of drug-induced liver toxicity in the treatment of patients with blood system tumors. Oncohematology. 2020;15(4):65-81. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1818-8346-2020-15-4-65-81.

 

 

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