第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，抗病毒治疗新疗法是一大亮点，特别是乙肝和丁肝，有多项新药研究入选全体大会或摘要专题作口头交流。中国香港天下仁心医疗集团主席、北京解放军总医院第五医学中心联合香港天下仁心医疗集团肝病与移植中心共同主任廖家杰教授受邀担任乙肝和丁肝新疗法口头报告专题主持。《国际肝病》在大会现场特邀廖家杰教授对乙肝和丁肝新疗法的进展进行解读，并对乙肝功能性治愈阐述深刻而独到的观点。
 

 

《国际肝病》

请您谈谈此次大会上，您认为比较值得关注的研究进展？

 

廖家杰教授：乙肝有不少在研的小分子药，如反义寡核苷酸（anti sense oligonucleotide，AON）、小片段干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），但数据显示，I期或II期研究中均未达到主要疗效目标。单纯用小分子药，大部分停药后都会反弹，无法实现功能性治愈的原意。其他方面的研究目前也都没有令人振奋的结果。

 

本次EASL大会的一大亮点是德国慕尼黑工业大学医院开展的一项关于慢性乙肝免疫学方面的研究[1]，探索HBV特异性CD8细胞在肝脏中的情况，研究结果进一步确定了用于鉴定受肝组织变阻器（rheostat）影响的T细胞的分子标志物，并允许探索新的靶向免疫疗法，以重建慢性乙型肝炎中的病毒特异性免疫。

 

我认为这个方向很重要。因为乙肝本身是病毒与免疫系统反应的结果，已有很多研究显示，单纯干预病毒的生命周期无法实现功能性治愈，但极少有研究关注到影响HBV生命周期对免疫系统起到哪些作用。我认为，要从科学尤其是临床科学方面入手，首先一定要了解免疫系统的反应，再结合小分子药的使用，才有可能达到功能性治愈。

 

《国际肝病》

总体而言，您怎么评价乙肝和丁肝治愈新药研发或新策略探索的现状及前景？

 

廖家杰教授：丁肝的研究令人兴奋。总体上，丁肝有药可治，可以阻断HDV进入细胞，HDV RNA可以持续性转阴。这一点非常重要。丁肝在中国人群中比例较小，主要流行于南美洲亚马逊地区、蒙古、金三角等地。但乙肝合并丁肝的患者，肝脏炎症与后遗症发病率大幅增加，所以治愈乙肝患者合并的丁肝，也是好事一件。

 

乙肝方面，我们现在应该怎么做？从肝脏科临床角度，主要问题不是病毒，而是导致患者出现的后遗症，包括肝细胞癌（HCC）、末期肝硬化、急性肝衰竭。对付乙肝，我们已有核苷（酸）类似物、干扰素等药物，干扰素48周治疗可以实现3%～5%的乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，即使不能转阴，使用强效、安全的核苷（酸）类似物长期治疗可通过显著抑制病毒复制，减少肝硬化及相关并发症和HCC的发生。

 

关于功能性治愈，我支持科学发展，但目前功能性治愈基本无法实现，从目前所有的研究数据，我也暂时看不到如何可以实现。为什么这么难？因为乙肝发病机制比较复杂，要配合免疫反应，而我们还没有完全搞清楚乙肝与宿主的关系机制。目前所有功能性治愈临床Ⅱ期研究全部失败。即使有“轻度”的成功，仔细看数据也存在许多问题，主要是停药后反弹。

 

我们以丙肝治疗为例，丙肝没有肝细胞内共价闭合环状DNA（cccDNA）和整合DNA，停药后不会反弹，除非再感染。与丙肝不同的是，乙肝有cccDNA和整合DNA，所以HBsAg转阴后还可以复发，特别是在其他医学领域使用的免疫抑制剂可以导致HBsAg转阴后复发。即使用小分子药物，也无法完全清除cccDNA和整合的HBV DNA，导致停药后马上反弹。目前所有的在研小分子药物都会配合干扰素联合使用，目的是通过干扰素改善免疫系统，然后利用免疫系统的作用来控制乙肝，进而实现HBsAg转阴。

 

《国际肝病》

如您所说，乙肝功能性治愈只是一个目标，我们目前是否应该换一个方向？

 

廖家杰教授：我个人认为追求功能性治愈没有太大意义。目前核苷（酸）类似物、干扰素药物可及性很高，价格也相比以往有很大降低，患者可以坚持使用，停药后反而容易复发，弊大于利。所以我们的重点应该是关注机制，通过治疗使得免疫系统复原，而不单单是抑制病毒复制。所以我觉得前面提到的德国科学家的研究相当重要，因为它关注了HBV特异性CD8细胞在肝脏中的特殊性，我们要从这个平台去了解药物如何影响免疫系统，患者免疫系统重新建立起来，才可能实现真正痊愈。但话说回来，HBsAg转阴后还可以复发，追求功能性治愈的意义到底在哪里？这是值得我们思考的问题。

 

或许我们应该把更多资源投入到肝病的其他方面，例如此前庄辉院士与其他中国专家在会上提出的，要扩大治疗基础，筛选出HBsAg转阴人群，提早治疗，将HBV DNA压制下去，这才是肝病科应该对患者做的事。

 

《国际肝病》

请您谈谈此次EASL大会上比较感兴趣的其他话题或者研究？

 

廖家杰教授：中国专家成绩亮眼。南方医科大学南方医院樊蓉教授团队开展的新型高精度HCC预测模型研究，旨在开发和验证通过使用多元纵向数据合并或不合并细胞游离DNA（cfDNA）的新型预测模型[2]。

 

研究开发并外部验证了2种新的更准确的HCC预测模型：aMAP-2和aMAP-2 Plus评分。aMAP-2评分通过aMAP评分、多达8年随访期间AFP和ALT的纵向数据计算，在Search-B训练（n=3706，AUC=0.84）和外部验证（n=5796，AUC=0.85）CHB队列中表现出色。

 

aMAP-2和aMAP-2 Plus评分是预测有或非肝硬化患者HCC更准确的模型，可有效指导全国HCC个体化监测。这是中国原创的技术，将预测效能大幅提高，是相当好的技术基础，令我非常振奋。

 

参考文献：

 

[1] Bosch M et al. A PKA-associated liver-tissue rheostat curbs T cell receptor signalling and effector function of virus-specific CD8 T cells in chronic viral hepatitis. Oral presentation（OS-032）. EASL Congress 2023.

 

[2] Fan R et al. Novel, high accuracy prediction models of hepatocellular carcinoma based on longitudinal data and cell-free DNA signatures. Oral presentation（OS-033）. EASL Congress 2023.

 

 

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