维也纳当地时间6月24日，第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）虽然接近尾声，但在“Multi-society and multi-stakeholder consensus revision of the NAFLD nomenclature: the final results”专题又迎来了一波学术交流高潮，各国专家学者们就NAFLD是否更名为MASLD展开了热烈讨论。

 

《国际肝病》第一时间邀请到清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授为我们介绍更名讨论的最新进展并分享他的观点。此外，我们也有幸邀请到魏来教授介绍团队此次在乙型肝炎领域的研究范式的探索，以及今年EASL大会所传递出的一些值得关注的信息。相关内容分享如下。

 

 

01

NAFLD更名，MASLD呼声更高

 

《国际肝病》

脂肪肝已然是目前全球最为流行的肝脏疾病，但目前对于疾病命名尚存争议，此次大会就NAFLD更名为MASLD还是MAFLD展开了讨论。能否请您介绍此次讨论进展，并分享您的个人观点？

 

魏来教授：对于我们通俗所讲的脂肪肝，就是使用多年的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）这个疾病的命名和定义是否需要修改，是近年来肝病领域的一个讨论热点。前几年曾由多个国际专家联合提出一个新的命名：代谢异常相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD）。随后，美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和拉丁美洲肝病学会（ALEH）等肝脏、消化和病理学会以及患者组织成立了工作组，经历多轮调查和线上线下会议进行了讨论和投票，形成了共识[1]，并在本次的EASL上正式公布了新的疾病命名和诊断标准。

 

在讨论中，比较趋同的声音是，以脂肪变性为主要病理特征的肝病应该有一个总括性术语。由于既往的“fatty”一词被认为存在一定的污名化，最终共识小组选择了脂肪变性肝病（Steatotic Liver Disease，SLD）成为一个涵盖脂肪变性各种病因的总体术语，包括MASLD、代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetALD）、酒精相关性肝病（ALD）、特定病因SLD、隐源性SLD和MetALD之外的其他组合（图1）。

 

图1. 脂肪变性肝病（SLD）分类

 

对于NAFLD的新名称，命名投票结果显示多数倾向于使用“代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）”。MASLD定义为存在肝脏脂肪变性且具有五种心血管代谢风险因素中至少一种。需要注意的是，诊断MASLD并不意味着不需要考虑SLD的其他原因，这对儿童尤其重要。在应用MASLD诊断标准之前，必须排除肝脂肪变性的其他原因，以确保不会遗漏双重病理，详见图2。而脂肪性肝炎仍然被认为是一个重要的病理生理阶段，将以术语MASH（Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis）取代NASH。

 

图2. MASLD诊断流程

 

NAFLD患者中合并饮酒者，往往较不饮酒的NAFLD患者预后更差。但为了避免酒精带来的混杂因素，在过去的研究和临床试验中此类患者常被排除在外，仿佛“房间里的大象”。因此，此次更名中特别新增了MetALD分类，用来诊断那些合并较大量饮酒的MASLD患者（女性为140至350克/周，男性为210至420克/周）。

 

对于存在肝脂肪变性，但没有明确的代谢参数异常和未能发现已知病因的患者，采用“隐源性SLD”命名。这部分患者根据临床判断，也可能被认为是MASLD，可能会从定期随访重新评估中获益。

 

尽管经过了两年多的充分讨论，但正如演讲的专家所言，“共识（consensus）”代表投票中的大多数意见，而非一致同意（unanimous）的结论，新的疾病定义和诊断标准在多数肝病学术组织中得到了认可，但学术界仍然存在很多不同的声音。例如现场讨论中，有学者提出MetALD分类中对于饮酒量的界定过于草率，所选择的切点没有经过充分的研究论证。也可以听到来自于患者组织的声音，他们提出在共识制定过程中对患者组织的意见征求还不是那么充分。此外，药物监管部门如FDA和EMA如何看待疾病名称和定义更改对于正在进行的药物临床研发以及非侵入性诊断手段（NIT）评估的影响？世界卫生组织何时会赋予MASLD所对应的ICD编码？

 

我们也可以特别注意到，这项共识还没有获得亚太地区最大的肝病学术组织APASL的签字认同。最早的MAFLD就是由亚太肝病专家提出的，也充分反映和体现了这个疾病的本质和对于后续在诊断、治疗和人群公共卫生管理方面的一些特点。

 

总体而言，共识的发布只是迈出了第一步，新的疾病名称和诊断标准对其他人群和组织的影响还需要进一步评估。

 

02

借助“科研第四范式”，探索乙型肝炎未解决的科学问题

 

《国际肝病》

此次您的团队有一项乙型肝炎领域的研究成果入选大会交流。能否请您介绍开展这项研究的背景或初衷，以及这项研究可能带来的重要影响？

 

魏来教授：该项研究的题目是：塞来昔布在核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎病毒抑制良好人群中的安全性和有效性概念研究[2]。这是我们在以往的人工智能应用于肝病领域研究的连续探索。

 

我们在以往的研究中，基于人工智能和机器学习，建立了对于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝组织纤维化、炎症、气球样变和脂肪沉积四个维度的全自动，连续定量策略和技术。在这一次的EASL年会上，我们看到有越来越多的NASH新药研发企业采用该系统来评价新药的肝组织学改变。

 

我们这一次的研究是依靠中以海德的数据和语言处理平台，在现有药物中寻找对于慢性乙型肝炎表面抗原阴转可能有作用的药物。就是所谓的“科研第四范式”，主要是通过将大量的数据进行收集和分析，发现和乙型肝炎相关的未知因素和关系。基于大数据的技术，可以快速发现以前未知或未发现的与乙型肝炎表面抗原阴转有关的数据关系。

 

首先我们和中以海德合作，利用语言处理工具对于拥有各种药物和乙型肝炎相关的大数据进行分析，发现了几个和乙型肝炎表面抗原阴转有关联的已上市药物。这一次报告的研究是针对塞来昔布的研究。前期在细胞水平、动物模型的研究，乃至多家医院的数据库分析，都发现塞来昔布与乙型肝炎表面抗原阴转相关。所以，我们进行了前瞻性概念验证。这次报告的便是这一前瞻性概念验证的中期分析。

 

我们希望以此研究为起点，能有更多研究者、制药企业利用该范式，利用现有药物进行re-purpurse。这一范式还有一个优点，就是可快速迭代和优化。也是我们后续可以考虑的。

 

03

2023年EASL大会传递出的一些特点

 

《国际肝病》

最后，请您谈谈此次EASL大会上比较感兴趣的其他话题或者研究？以及您这次参会的感受？

 

魏来教授：个人的感觉是，这一次大会有三个重要的特点。

 

第一，从第一天主会场的6个大会报告来看，显示了目前肝脏疾病领域在近期能够有能力和有希望解决的未满足需求，这6个报告分别集中在NASH的新药研发、肝细胞癌、肝硬化并发症、肝脏内的免疫微环境和酒精性肝病的社会学学问题，其中关于肝硬化并发症的有两个大会报告。

 

第二，NASH新药研发接近走向临床使用。迄今为止，还没有专门用于NASH治疗的药物，大会的第一个报告，显示了Madrigal的resmetirom（甲状腺素受体beta激动剂）是第一个在临床试验中达到有意义的肝脏组织学终点的药物，而且多项无创的肝脏脂肪变和纤维化改善支持肝组织学改善的证据。在安全性方面，主要的不良事件是在治疗起始阶段的腹泻和恶心，可耐受。当然，该临床试验的牵头者Harrison教授也提出：更长时间（54个月）研究还在进行中，将评价肝脏组织学改变对长期的临床结局，包括肝硬化、肝癌的发生等获益的影响和作用。

 

说到这里，也不得不提一下全球第一个大规模NASH临床试验的药物，奥贝胆酸，该药物已经批准用于治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎（PBC）。奥贝胆酸在NASH的III期临床试验共入组了2477例患者，在18个月中期分析中，25 mg剂量组与安慰剂组的差异具有统计学意义（10 mg剂量组没有），但是，美国药监局（FDA）专家委员会认为，奥贝胆酸的临床试验使用了替代终点，而且奥贝胆酸还有引起药物性肝损伤的风险。因此，就在EASL大会召开期间，2023年6月22日，FDA提出需要完成长期随访的成功临床数据。研发者Intercept Pharmaceuticals也随即宣布决定停止NASH领域所有工作。虽然奥贝胆酸没有获得美国FDA对于NASH适应证的批准，但是研究在整个过程中进行了大量的探索，建立了贴近临床药物适应证的人群选择以及无创诊断和监测方法。

 

第三，关注肝病疾病的社会问题。全体大会的第3个报告就分析了饮酒对后代的影响，包括饮酒习惯、嗜酒、肝脏和其他方面的影响，主要的结果是，无论父亲或者母亲，只要有一方饮酒，后代就会有很大的概率饮酒。该报告的主要意义在于对肝脏疾病的社会学的关注。

 

个人感觉有一点点小的遗憾，那就是，在人工智能如火如荼的时代，没有把人工智能在肝脏疾病健康、诊断和治疗推出一个大会报告。当然，这也说明还需要更多的研究，也给我们留下了很大的未来发展的空间。

 

参考文献：

 

[1] A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature.DOI:10.1097/HEP.0000000000000520.

 

[2] Efficacy and safety of celecoxib add on nucleos (t)ide analogues on the hepatitis B surface antigen of virally suppressed patients with chronic hepatitis B-interim analysis. EASL 2023. Abstract SAT-189.

 

会场花絮

 

 

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