乙型肝炎肝衰竭（HBV-ACLF）是在慢性乙型肝炎基础上因各种诱因暴发的急性肝外器官衰竭的复杂综合征，短期病死率高达80%。攻克HBV-ACLF高病死率的国际难题，关键在于精准诊治的技术突破和发病机制的理论创新，从而提高早诊预警和有效救治的能力。

 

第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，浙江大学李君教授在口头报告中介绍了团队的最新发现：ETS2可通过抑制巨噬细胞免疫炎症反应缓解慢加急性肝衰竭进展，可作为肝衰竭预后的分子标志物，为开发新的诊治靶标提供了科学依据，也为肝衰竭临床治疗研究提供了新思路（OS-013）。李君教授团队此次EASL之行有多项研究入选交流，敬请关注《国际肝病》后续报道。

 

李君教授代表团队作口头报告

 

李君教授在EASL大会现场接受《国际肝病》采访

 

研究简介

 

研究背景与意义

 

乙肝慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）是乙肝相关慢性肝病基础上出现肝功能急性失代偿的复杂临床综合征，常伴随有多器官衰竭。研究表明，过度的免疫炎症反应是驱动ACLF疾病进展的关键因素。ETS2参与系列免疫炎症相关疾病的发生发展过程，然而ETS2在ACLF中的作用和机制尚不清楚。该研究旨在探讨转录因子ETS2在ACLF过度免疫炎症反应中的作用和机制。

 

研究设计

 

该研究基于中国重型乙肝研究小组（COSSH）研究队列分层随机抽样，提取50例ACLF患者外周血标本，同时提取肝硬化（LC）患者9例、慢性乙型肝炎（CHB）患者10例以及健康人14例作为对照组。分离患者PBMCs用于mRNA测序，并通过多组间差异比较筛选HBV-ACLF疾病进展过程中的核心分子。利用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估靶基因ETS2预测ACLF患者结局的效能。结合加权基因共表达网络分析和基因富集分析预测ETS2在ACLF疾病进展过程中参与的生物学功能，并在体内外实验中进行验证。

 

研究结果

 

与对照组相比，ETS2在ACLF患者PBMCs和肝组织巨噬细胞的表达均显著增加（P值均<0.01）。ETS2的表达水平与国际标准化比值（INR）、总胆红素（TB）等临床指标显著相关，且在区分ACLF患者28/90天结局时有较好的预测效能（AUROC：0.908/0.773）。ETS2所在共表达基因模块中，免疫反应相关的功能条目显著富集。在四氯化碳（CCl₄）+脂多糖（LPS）以及D-氨基半乳糖胺（D-Gal）+LPS诱导的肝衰竭模型中，ETS2髓系缺失小鼠与对照组相比肝功能指标（ALT/AST）显著升高，肝细胞坏死增加，血浆高迁移率族蛋白B1 （HMGB1）水平增加，肝组织炎症细胞浸润增加，细胞因子IL-1β和IL-6表达提高。但ETS2髓系缺失小鼠肝外器官损伤在上述模型中均无显著性改变。巨噬细胞ETS2缺失增加了共培养体系中巨噬细胞炎症因子的表达水平，增加了HMGB1和LPS诱导的巨噬细胞炎症因子的表达。ETS2缺失促进了LPS诱导的巨噬细胞NF-κB pp65的表达和NF-κB p65的核内位移。NF-κB抑制剂BAY 11-7082预处理后，ETS2缺失对LPS诱导的巨噬细胞IL-6表达的促进作用消失。

 

图1.ETS2在慢加急性肝衰竭的作用机制示意图

 

研究结论

 

该研究基于PBMCs转录组学发现ETS2可准确预测患者28/90天病死率，并可能参与调控ACLF患者免疫反应。同时，该研究证明ETS2可以缓解CCl₄+LPS和D-Gal+LPS诱导的肝衰竭小鼠过度炎症反应和肝组织损伤，在巨噬细胞中可以抑制HMGB1/LPS驱动NF-κB依赖的炎症因子表达，为ACLF开发新的诊治靶标提供了科学依据。

 

研究者简评

 

乙肝肝衰竭（HBV-ACLF）是在慢性乙型肝炎基础上因各种诱因暴发的急性肝外器官衰竭的复杂综合征，短期病死率高达80%。攻克乙肝肝衰竭高病死率的国际难题，关键在于精准诊治的技术突破和发病机制的理论创新，从而提高早诊预警和有效救治的能力。

 

课题组前期已开展了全国多中心、前瞻性的乙肝肝衰竭大队列研究，创建了适合乙肝肝衰竭诊断的中国标准COSSH-ACLF和预后评分体系，使危重患者的早期精准诊断率提高19%，病死率下降12%；基于多组学分析揭示了乙肝病毒激活引起免疫代谢失衡是乙肝肝衰竭核心发病机制，同时发现了ETS2等一批具有预警预测价值的分子标志物。本研究通过体内外实验证实，ETS2可作为肝衰竭预后的分子标志物，其通过抑制HMGB1/LPS驱动NF-κB依赖的巨噬细胞炎症免疫反应，为肝衰竭临床治疗研究提供了新思路。

 

本研究也存在不足之处，目前肝衰竭小鼠模型尚不能完全模拟 HBV-ACLF 患者的病理生理特点，目前团队正在建立完善的 HBV-ACLF 小鼠模型，以探索 ETS2的作用机制。此外，靶向ETS2的药物临床转化价值也需要在后续研究中进一步验证。

 

参考文献：He L, Liang X, Xin J, et al. ETS2 alleviates HMGB1 and LPS triggered excessive inflammation in acute-on-chronic liver failure. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-013.

 

团队现场照

 

 

第一作者

 

何璐璐

 

浙江大学医学院内科学（传染病学）博士研究生，以第一作者在JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY，MOL THER-ONCOLYTICS，MOL IMMUNOL等SCI期刊发表多篇论文。获2019-2020年浙江大学三好研究生、2019-2020年浙江大学优秀研究生称号、2021年浙江大学博士生优秀岗位助学金。

 

 

通讯作者

 

李君

 

教授、博士生导师

 

浙江大学“求是特聘教授”

 

传染病重症诊治全国重点实验室 副主任

 

国家“万人计划”科技创新 领军人才

 

科技部重点领域创新团队 负责人

 

中华医学会肝病学分会 委员

 

中国老年病学会干细胞专业委员会 副主委

 

亚太医学生物免疫学会肝病学分会 常委

 

主持国自然（重点）、重大专项/重点研发计划等国家级课题 15项

 

在Gut、J Hepatol、 Hepatology等SCI期刊发表论文70余篇

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。