肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。高风险患者定期接受HCC筛查可有效实现HCC早诊，从而显著提高生存率。腹部超声联合或不联合血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）是目前常用于HCC的筛查方案，但其对于早期肝癌的诊断的灵敏度欠佳。近年来，众多研究陆续提出多种HCC风险预测评分，可用于进一步将肝癌风险进行分层，从而达到个体化肝癌筛查的目的。

 

6月22日，第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，南方医科大学南方医院侯金林教授和樊蓉教授团队以口头报告的形式介绍了基于多因素纵向数据和循环游离DNA特征构建的两种新型HCC预测模型——aMAP-2和aMAP-2 Plus，可准确预测HCC发生风险，且aMAP系列评分的序贯应用（aMAP→aMAP-2→aMAP-2 Plus）可有效富集HCC高风险患者，有助于指导开展HCC个体化精准筛查。《国际肝病》特此报道。

 

 

赵思如博士代表团队作口头报告

 

近年来，众多研究陆续提出多种HCC风险预测评分，可用于进一步将肝癌风险进行分层，从而达到个体化肝癌筛查的目的。2020年，侯金林/樊蓉教授研究团队通过国际合作，创建并验证了一个适用于各病种（乙肝、丙肝和脂肪肝等）、各种族（亚洲人、西方人等）的可精准预测5年HCC发生风险的预测评分（称为：aMAP评分），c-index达0.82^[1]。

 

图1. aMAP评分

 

然而，aMAP及现有大部分肝癌预测评分仍存在一些局限性，包括：1）绝大部分模型都是利用基线临床特征创建的传统COX或Logistic回归模型，忽略了HCC发生风险在长期随访过程中会因病情的变化而不断变化的特点；2）绝大部分模型的预测效能在肝硬化人群中较低。因此，创建一种可实时更新并反映患者长期随访过程中的HCC发生风险的模型，有望进一步提升HCC风险评分效能。

 

既往研究报道基于四种循环游离DNA（circulating cell-free DNA, cfDNA）特征的HIFI模型，其可用于早期HCC的诊断，灵敏度和特异性分别高达95%和97%，表明cfDNA在HCC早诊中具有重要作用^[2]。然而，cfDNA是否可进一步提升HCC风险预测评分的效能，仍有待进一步评价。

 

在本项全国多中心队列研究中，我们旨在使用多因素纵向数据创建和验证两种新型的HCC预测模型（aMAP-2和aMAP-2 Plus），同时探索cfDNA特征在预测模型中的作用^[3]。

 

 

研究方法

 

本研究共计纳入13728例受试者，分别来自两项全国多中心前瞻性观察队列[Search-B（n=9502）和PreCar（n=4226）]。在Search-B队列中，所有受试者皆为慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染者，肝硬化患者比例为23.3%；在PreCar队列中，所有受试者皆为肝硬化患者，其中85.2%为慢性HBV感染引起。所有患者皆每半年随访一次，每次随访时，利用所记录的实验室检测结果计算aMAP评分，并对PreCar队列患者的血标本通过低通量全基因组测序获得多模态cfDNA片段组学特征。最终基于患者各种生物标志物的纵向数据利用纵向判别分析（Longitudinal Discriminant Analysis algorithm, LoDA）算法进行建模，观察并评估患者随访过程中的HCC发生风险。

 

图2.入组患者

 

 

我们创建并验证了两种更为准确的新型HCC预测模型，即aMAP-2和aMAP-2 Plus评分。在长达8年的随访中，由aMAP评分和AFP指标的纵向数据构建所得的aMAP-2评分在Search-B训练集（n=3706）和Search-B外部验证集（n=5796）中的性能表现出色，AUC分别为0.83和0.84；但在PreCar队列中则表现一般（n=4226），AUC为0.73。在训练集中，aMAP-2评分可以有效识别HCC低风险患者（n=3103，83.7%）和高风险患者（n=603，16.3%），5年累积发病率分别为1.3%和14.2%（P＜0.0001）。同样地，aMAP-2评分在Search-B验证集和PreCar队列中也具有很好的预测效能。aMAP-2 Plus评分为aMAP-2评分结合cfDNA特征（核小体印记、片段化和末端基序）所得，可进一步优化HCC预测性能，尤其在肝硬化患者中表现更佳（AUC：0.86-0.89）。相较于其他已有的HCC风险评分，aMAP-2和aMAP-2 Plus评分均具有更佳的预测效能。

 

图3. 从aMAP到aMAP-2和aMAP-2 Plus，AUC值不断增加，区分度不断改善

 

更重要的是，在PreCar肝硬化队列中，序贯应用aMAP系列评分（aMAP→aMAP-2→aMAP-2Plus）可以识别90.0%和10.0%的肝硬化患者，其年HCC发病率分别为0.8%和12.5%（P<0.0001）。

 

图4. aMAP评分的逐步应用提高HCC风险预测性能

 

研究结论

 

在慢性HBV感染者中，aMAP-2和aMAP-2 Plus评分可准确预测HCC发生风险，且aMAP系列评分的序贯应用可有效富集HCC高风险患者，有助于指导开展HCC个体化精准筛查。

 

此次EASL大会报告相关研究结果发表在Journal of Hepatology

 

参考文献：

 

1. Fan R, Papatheodoridis G, Sun J, et al. aMAP risk score predicts hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis. J Hepatol 2020; 73(6): 1368-78.

 

2. Chen L, Abou-Alfa GK, Zheng B, et al. Genome-scale profiling of circulating cell-free DNA signatures for early detection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Cell Res 2021; 31(5): 589-92.

 

3. Fan R et al. Novel, high accuracy prediction models of hepatocellular carcinoma based on longitudinal data and cell-free DNA signatures. Oral presentation（OS-033）. EASL Congress 2023.

 

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