非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，与2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病的风险增加独立相关。全球三分之一的人口正经历NAFLD带来的健康威胁，但健康卫生系统似乎没有对NAFLD给予足够的重视。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）首日，意大利都灵大学消化内科Elisabetta Bugianesi教授在会上呼吁大众重视NAFLD，并对NAFLD防治的主要手段——生活方式干预进行了详细介绍，分享了相关最新研究证据、指南建议和未来策略。《国际肝病》特此整理报道，供广大读者学习参考。

 

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括一系列严重程度不等的肝病表现，从非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂性肝炎（NASH）和肝纤维化，其中肝纤维化是进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。NAFLD患者往往合并有肥胖和（或）糖尿病。肥胖和2型糖尿病可能会影响NAFLD的进展，因此患者分层对于确定并实施可改善肝病的新治疗干预措施至关重要^[1]。到目前为止，尚没有药物治疗被批准，这使得改善生活方式成为成人和儿童必须采取的措施。

 

01

增强疾病意识，提高防治依从性

 

NAFLD的临床负担不仅限于肝脏相关的发病率和死亡率，还包括可能增加其发病率的一系列其他流行的非传染性疾病。众所周知，NAFLD是代谢综合征、T2DM、心血管疾病和某些肝外肿瘤的有力预测因子。

 

全球NAFLD的患病率增加了50%，从1990年至2006年间的25%增加至2016年至2019年间的38%^[2]。NAFLD发病率最高的地区为拉丁美洲（44%），其次是中东和北非（36%）、南亚（33%）、东南亚（33%）、北美（31%）、东亚（29%）、亚太地区（28%）和西欧（25%）[2]。此外，大约五分之一的NAFLD患者会发展为NASH^[3]。尽管有很高的发病率高且与肥胖和代谢综合征关系密切，但NAFLD似乎仍没有获得全球足够的健康重视。

 

所有与NAFLD相关的并发症都会给患者、他们的家人和社会带来巨大的健康、经济和经历负担。此外，全球没有一个NAFLD和NASH治疗战略提出需要增加该疾病的医疗资源投入。同样，开展包括提高患者认识和依从性在内的健康计划的多学科团队也是至关重要的，因为大多数NAFLD患者并不认为自己处于疾病状态^[4]。

 

02

从儿童抓起，健康生活方式可防治NAFLD

 

NAFLD是一种早发性疾病，由于超重和肥胖的发病率不断增加，其在儿童和青少年中也变得越来越流行。有研究表明，肥胖儿童在未来的生活中发生肝脏相关死亡的风险增加[5]。因此，预防NAFLD的第一步是通过促进基于体育活动和更健康饮食的生活方式来对抗肥胖。此外，在整个生命周期内监测儿童肥胖情况也很重要；事实上，目前儿童的饮食倾向于不健康的饮食模式，即高糖的超加工食品摄入增加，而水果、蔬菜、全谷物等富含纤维的食品摄入减少。营销发挥了重要作用，儿童每天都会接触到，它促进了能量密集型食物的摄入，这些食物富含饱和脂肪、反式脂肪、添加糖和盐，营养很少^[5]。

 

目前，很少有随机对照试验研究生活方式用于儿科NAFLD治疗的作用，尽管有证据表明，饮食和增加体育活动的组合显示出有益的效果。在一项对19项研究的系统综述和荟萃分析中，纳入923名6～18岁的受试者（477名男孩和446名女孩），他们主要通过超声确诊NAFLD，干预措施包括有氧运动和饮食^[6]。生活方式的改变对BMI没有显著影响（合并RR=-0.82；95%CI：-1.26至-0.37），但对脂肪变性有显著影响，降低了61%的风险（合并RR=0.039；95%CI：0.27至0.56）。因此，即使在体重没有显著减轻的患者中，调整生活方式也会带来NAFLD标志物的改善。

 

应特别注意提高大众对许多肝病可预防和可治疗性质的认识，儿童期早期诊断和治疗。旨在解决不健康饮食、缺乏运动和饮酒问题的预防和公共卫生促进举措对于取得有益成果非常重要。同样，关注学校，提供健康的学校午餐和必要的体育活动，加大社区投入，配备有相应资质的人员，发展设备齐全、安全的社区，将有助于预防这些疾病。

 

03

改善生活方式可实现肝组织学获益

 

组织学上，NAFLD通常分为两类：①NAFL，也称为单纯性脂肪变性；②NASH，肝脂肪变性的存在伴随着肝细胞损伤和伴有或不伴有肝纤维化的炎症。从这个意义上说，减轻体重也显示出减轻组织学活性和纤维化的获益。一项针对古巴哈瓦那一家三级医疗中心293名经活检证实的NAFLD患者的研究表明，52周的生活方式干预使受试者体重减轻了5%和10%以上，从而使NASH分别改善了58%和90%；那些体重减轻超过10%的受试者，45%出现了纤维化逆转^[7]。

 

事实上，在一项对43项研究（包括2809名受试者）的荟萃分析中，研究表明，通过组织学或超声评估，体重减轻1 kg与脂肪变性减少0.03个百分点有关（95%CI：0.02%～0.04%，P<0.0001，I²=77%，n=12）。每减轻1 kg体重，丙氨酸氨基转移酶（ALT）就会降低0.83 U/L（95%CI：0.53～1.14，P<0.0001，I²=92%，n=18），天冬氨酸氨基转移酶（AST）降低0.56 U/L（95%CI：0.32～0.79，P<0.0001，I²=68%，n=11），放射学或组织学评估的脂肪变性减少0.77个百分点（95%CI：0.51～1.03，P <0.0001，I²=72%，n=11中）。此外，体重减轻与肝脏炎症、气球样变和NAFLD或NASH逆转之间存在剂量-反应关系，与纤维化或NAFLD活性评分间未观察到剂量-反应关系^[8]。

 

减肥手术后的大幅减重也可以治疗NASH。例如，在一项针对109名病态肥胖患者的研究中，根据Brunt评分，减肥手术一年后，85%的患者NASH得到了缓解。具体而言，与严重NASH患者（70%）相比，手术前轻度NASH患者的NASH治愈率（94%）更高^[4]。因此，旨在显著减轻体重的基于生活方式的治疗方法似乎对这些患者有益。

 

04

建议以地中海饮食为基础的健康饮食

 

NAFLD患者的日常饮食遵循西方饮食模式，这种饮食富含饱和脂肪、反式脂肪和高碳水化合物，已被证明会导致肥胖、代谢综合征、NAFL和潜在的NASH。因此，目前对NAFLD的管理包括改变饮食和生活方式以实现减肥^[1]。无论饮食的宏量营养成分如何，热量限制带来的负能量平衡均与改善NAFLD和治愈肝脂肪变性有关。然而，这种减肥的成果可能很难获得且难以长期维持。

 

目前，地中海饮食（MedDiet）是EASL–EASD–EASO临床实践指南为NAFLD患者推荐的饮食模式^[1]。MedDiet中存在的特定化合物，如多酚、纤维类胡萝卜素和ω-3多不饱和脂肪酸，被认为是这种饮食模式对肝脏健康有益的原因。一项纳入22项研究的系统综述和荟萃分析显示，减肥干预措施与生物标志物的改善显著相关，包括ALT（-9.81 U/L；95%CI：-13.12至-6.50；I²=97%）、组织学或放射学提示肝脂肪变性（标准化平均差：-1.48；95%CI：-2.27至-0.70；I²=94%），组织学NAFLD活性评分（-0.92；95%CI：-1.75至-0.09；I²=95%），以及NASH（OR：0.14；95%CI：0.04～0.49；I²=0%）^[9]。

 

除地中海饮食外，还提出了其他饮食模式。低脂饮食和低碳水化合物饮食是最常见的饮食。根据碳水化合物摄入量的百分比，低碳水化合物饮食可分为“中等碳水化合物或减少碳水化合物饮食” （每天碳水化合物摄入量占总卡路里摄入量的26%～45%）或低碳水化合物饮食（<26%）。此外，“生酮饮食”或“极低碳水化合物饮食”的特点是碳水化合物摄入量<10%[10]。最近的研究还提出，限时进食是减少肝脏脂肪变性和相关代谢紊乱的一种选择^[1,10]。然而，长期安全性尚未得到验证，而且由于试验数量较少，缺乏肝活检，目前尚没有令人信服的结果来确定这些饮食方式中任何一种的优越性。有强有力的证据表明，当患者坚持最低程度加工食品、低糖、低饱和脂肪的健康饮食时，NAFLD的结局会得到改善，因此最新的建议得出的结论是，MedDiet应是构建其他类型饮食的基础[^10]。

 

有趣的是，NAFLD也可能发生在BMI 25 kg/m2界值内的高加索人和BMI 23 kg/m2界值内的亚洲人，即所谓的瘦人NAFLD。对于这些患者，目前的欧洲指南指出，由于疾病有进展可能，所以需要进行随访；建议有规律的身体锻炼，因为其可以显著降低内脏脂肪含量^[11]。

 

因此，饮食模式与NAFLD的风险相关，这种关联可能会因遗传背景而改变。PNPLA3是被研究广泛证实与NAFLD相关的基因，该基因已被证明与环境相互作用。因此，通过基因-饮食相互作用的影响，改变遗传易感个体的饮食模式，可以改变临床结局，在不久的将来应该制定个性化的营养治疗。

 

05

需要尽可能多的运动选择来满足患者偏好，保障依从性

 

锻炼是一种有计划、有结构的体育活动，通常在减肥维持阶段是强制性的。基于人群的研究表明，运动可以通过调节甘油三酯和肝脏脂肪，促进肝脏脂肪含量减少20%～30%，不同运动方式（有氧、阻力或高强度间歇性）的效果相似^[11]。事实上，指南建议每周进行150分钟以上的中等强度体育活动，分三到五次，包括有氧运动和阻力运动^[12]。因此，运动能够使肝脏脂肪发生显著变化，尽管与能够减少80%以上肝脏脂肪的减重相比变化不大^[1]。

 

目前对于运动和NAFLD的认知还远远不够。在大多数研究中，运动总是伴随着饮食调整，因此尚不清楚运动是否具有独立的影响。此外，还应该注意的是，目前开展的运动试验样本量均较小，且异质性很高。最近，一项对照研究证实，体育锻炼对肝脏胰岛素敏感性几乎没有影响，但可以改善外周胰岛素敏感性，减少肝脏新生脂肪形成。此外，还观察到运动对脂质通量的直接作用，增加了极低密度脂蛋白的清除率，这说明可通过运动减少肝脏脂肪。一项对16项运动随机对照试验的荟萃分析发现，与对照组相比，单纯运动可显著减少肝脏脂肪[10]。事实上，尽管对纤维化患者的研究有限，但在一项为期12周的有氧运动干预研究中，根据重复肝活组织检查，发现约60%的患者纤维化减轻^[10]。

 

重要的是，许多NAFLD患者发现很难通过增加体育活动或锻炼水平来治疗他们的肝病，因此需要采取策略来提高对体育活动或运动干预的依从性。此外，进一步的研究应考虑患者的遗传背景及其对身体活动反应的影响。事实上，PNPLA3似乎会影响对生活方式干预的反应，GG基因型患者的反应比CC或CG基因型更好。因此，重要的是需要有尽可能多的选择来满足患者的偏好和需求，同时还要考虑到遗传和环境因素。

 

小 结

 

从预防NAFLD的角度看，Elisabetta Bugianesi教授认为从儿童开始提倡和养成健康的生活方式至关重要，肥胖儿童在以后的生活中与肝脏相关的死亡率更高。任何基于地中海饮食模式的健康饮食，均会带来体重减轻，其对肝脏健康的积极作用已得到广泛认可。应建议NAFLD患者定期进行运动，以预防和治疗并发症，改善肝脏相关结果并提高生活质量。NAFLD患者需要多学科团队干预，以确保他们的治疗尽可能全面和个体化，提高疗效和治疗依从性，从而降低该疾病的严重程度、相关合并症发生以及对医疗系统的影响。

 

参考文献：

 

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[12] Francque SM, Marchesini G, Kautz A, Walmsley M, Dorner R, Lazarus JV, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a patient guideline. JHEP Rep 2021;3:100322.

 

 

会场花絮

 

 

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