随着全球肥胖率的上升，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为目前慢性肝病最常见的病因。2型糖尿病的二线药物胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂在以往研究中显示治疗NAFLD的潜力。第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2023）暨2023年EASL大会（EASL Congress 2023）上，Harrison S等人最新研究进一步证实：Pemvidutide可显著减少非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏脂肪、纤维炎症和体重。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授团队对该研究进行点评。

 

 

研究简介

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）涵盖从非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最终可导致肝硬化和肝癌，是代谢综合征中的肝脏表现。合并2型糖尿病（T2DM）的患者疾病进展的风险明显增加，并且死亡率随着疾病进展而增加。体重增加、高胰岛素抵抗、血糖控制和初始纤维化阶段与 NAFLD 的纤维化进展相关。

 

目前，胰高血糖素样肽-1 /胰高血糖素双受体激动剂是治疗T2DM的二线药物，并且它还有其他有益作用，如减重、控制血糖、改善肝脏脂肪含量，显示出其治疗NAFLD的潜力。为进一步研究胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂Pemvidutide对NAFLD患者肝脏疾病的改善情况，Harrison团队评估了其在24周治疗期间对NAFLD患者的肝脏脂肪含量（LFC）、体重和纤维炎症的非侵入性标志物的疗效、安全性和耐受性。

 

在这项随机对照研究中，受试者按1:1:1:1的比例随机接受1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg Pemvidutide或安慰剂，治疗周期为 12周，可选择延长至24周。在基线以及研究开始12周、24周后，对四组患者的肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）、校正T1（cT1）、肝脏炎症（ALT）和体重下降百分比进行组内和组间分析。

 

本研究队列包含94例受试者，其中66例受试者接受了为期24周的延长研究，27例受试者同时患有2型糖尿病（T2D），整个试验过程中患者耐受性良好，没有出现病例脱落情况。该研究结果如下：

 

在人体测量学变化方面，药物治疗组有显著改善：接受1.8 mg剂量治疗的NAFLD患者和同时罹患T2D的患者的体重分别下降了7.2%和5.3%；

 

在肝脏脂肪变性方面，药物治疗组有显著改善：24周与12周治疗组的绝对和相对LFC都明显减少。在24周时，接受2.4 mg药物治疗患者的LFC平均值减少76.4%，且在队列中，约50%的受试者实现LFC正常化逆转。与安慰剂组相比，所有Pemvidutide治疗组中84.6%的受试者在第24周cT1得到了至少80 ms的改善。

 

在肝脏炎症方面，药物治疗组的ALT 有明显改善：治疗组的ALT平均降幅≥17 IU/L，且以药物剂量依赖的方式明显下降，基线ALT≥30 IU/L的受试者治疗后下降幅度最明显。

 

综上所述，Pemvidutide可显著改善非酒精性脂肪肝病患者的肝脏脂肪、纤维炎症和减轻体重，且该药安全性良好。

 

讨论、点评及展望

 

NAFLD的发病机制复杂，目前尚无治疗药物获准进入临床应用，故目前该领域的主要机遇和难点是药物临床研究的发展。鉴于复杂的NAFLD病理生理学，NAFLD的治疗方案需要针对多种主要致病途径的药物，包括调节能量失衡（限制过量营养物质的摄入）、减少肝脏中过量代谢底物堆积和抗炎、抗纤维化。胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂通常用于治疗糖尿病，近来也有学者提出其可作为T2DM和NAFLD的潜在治疗策略。目前，关于该类药物治疗NAFLD的前瞻性研究很少，其在NAFLD发病机制和预后中的直接和间接作用亟待进一步研究。

 

本研究中Harrison团队评估了Pemvidutide在24 周治疗期间对NAFLD患者的肝脏脂肪含量（LFC）、体重和纤维炎症的非侵入性标志物的疗效、安全性和耐受性，并发现该药可有效改善肝脏脂肪代谢、炎症，减轻体重且药物安全性良好。鉴于临床试验终点的病理学要求肝穿刺活检作为必要的判断指标，结合代谢性肝病的慢性进程，NAFLD药物研发更强调治疗效益远大于毒副事件的发生率，如果本研究可以有治疗前后肝脏病理组织活检的变化及比较，那么该结果能使该研究更加具有说服力。

 

本研究结果显示胰高血糖素样肽-1/胰高血糖素双受体激动剂Pemvidutide可显著改善非酒精性脂肪肝病患者的肝脏脂肪、纤维炎症和体重，为NAFLD治疗提供了新的希望。

 

参考文献：Harrison S, Tomah S, Suschak J, et al. Pemvidutide, a glp-1/glucagon dual receptor agonist, significantly reduces liver fat, fibro- inflammation, and body weight in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a 24-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Hepatology 2023 vol. 78(S1) | S1–S99. EASL 2023. Abstract OS-063.

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，教授，主任医师，博导

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》

 

主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项

 

现场花絮

 

 

 

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