AASLD中国之声丨侯金林/张小勇教授团队：乙肝新药凋亡蛋白抑制因子拮抗剂APG-1387治疗慢乙肝初获成效

—— 作者: 时间:2022-11-17 01:01:00 阅读数: 29

编者按

慢性乙肝病毒（HBV）感染呈现世界性流行，目前指南推荐的标准抗HBV治疗药物虽然具有强力的抑制病毒作用，然而只能使少部分的患者获得HBsAg阴转以及停药后的持续免疫应答，大部分患者仍然需要长期甚至终身用药。因此，在有限的疗程内获得安全有效治愈乙型肝炎的药物，最大限度地降低疾病进展的风险，仍是尚未满足的临床医疗需求。2022年11月6日，我国南方医科大学南方医院侯金林/张小勇教授团队在第73届美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上以口头报告形式公布了凋亡蛋白抑制因子（IAP）拮抗剂APG-1387针对中国慢性乙型肝炎（CHB）患者的I期临床试验的研究结果（大会摘要号：32）。这是全球首个公布的IAP靶点拮抗剂在CHB领域的临床探索结果。

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APG-1387是新一代高效特异性IAP拮抗剂，既往由张小勇教授在EASL 2020口头报告的临床前研究结果显示，APG-1387治疗4～20周可完全清除多种CHB小鼠模型血清中的HBsAg、HBeAg和HBV DNA，以及肝组织中的HBcAg和HBV的复制中间体，且在停止治疗后不会反跳。机制研究发现，APG-1387注射后可以诱导HBcAg阳性肝细胞发生凋亡，其清除HBV依赖于肝内HBV特异性T细胞应答，转录组分析发现APG-1387注射诱导肝内免疫相关基因表达上调，与急性HBV感染黑猩猩模型肝内差异基因表达集类似（Zhang X. et al, J Hepatol. 2020;73(Suppl.1):17-18, AS002)。由此可见，APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性小鼠模型中的HBV感染，其有望成为促进HBV功能性治愈的免疫治疗新策略。

本项I期临床试验首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。具体研究设计如下（图1）：初治患者接受连续4周、每周1次的剂量递增（7、12、20和30 mg）的APG-1387静脉注射给药，随后进入12周的观察期。随访期间根据临床指南开始核苷（酸）类似物治疗。

图1. 研究设计示意图

研究结果

基线特征：本项试验共入组49例患者，其中33例男性患者，29例HBeAg阳性，中位年龄为31岁。基线HBV DNA和HBsAg的中位值分别为7.07（4.59，8.87）log10 IU/mL和3.91（2.64，5.27）log10 IU/mL。在观察期间，14例患者接受了NA治疗，被归为序贯NA组；其余35例患者被归为单药治疗组；两组之间的基线特征无显著差异。

PK分析：血浆暴露量在7~30 mg剂量范围内与剂量成比例增加，平均终末半衰期范围为3.01~5.17小时，且多次给药后无累积。

安全性分析：30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件（AE）。最常见的AE是一过性天门冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（9/49，18.4%）和可逆性贝尔氏麻痹（7/49，14.3%）。

病毒学应答分析：

第28天，12mg组和30mg组的HBV DNA和HBsAg较基线值均显著下降，其中位下降值（范围）依次分别为-0.38（-2.02，0.09）和 -0.38（-1.13，0.39）log10 IU/mL，-0.14（-0.71，0.14）和-0.04（-0.79，0.09）log10 IU/mL。

第112天，单药组与序贯组的HBV DNA和HBsAg较基线的中位下降值（范围）依次分别-0.18（-3.16，0.81）和 -4.69（-6.46，-2.51）log10 IU/mL，0.02（-1.06，0.38）和0.05（-2.44，0.0.06）log10 IU/mL。且序贯组中HBV DNA和HBsAg的下降幅度均显著高于单药组（P<0.05）。

多元回归分析显示，基线HBeAg阳性，ALT水平骤升（ALT flare）和序贯NA治疗是获得第112天HBsAg >0.5 log10 IU/mL的独立影响因素。

探索性研究分析：APG-1387首次给药24小时后，IL-12呈剂量依赖性升高，其他细胞因子如IFN-γ、IL-2Rα和MCP-1等和凋亡标志物M30/M65的水平均升高。

研究结论

APG-1387治疗慢乙肝患者整体是安全且可耐受的，其暴露量呈剂量依赖性，多次给药后无累积现象。在12 mg和30 mg 剂量下APG-1387短期注射具有显著的抗HBV活性，且与NA序贯治疗具有协同作用。此外，观察到细胞凋亡如M30/M65 及细胞因子如 IL-12，IFN-γ等血清生物标志物均有升高，提示APG-1387具有诱导凋亡和免疫调控的双重作用机制。

这些初步的安全性和有效性数据支持继续开发 APG-1387与其他药物联合用于慢乙肝功能性治愈。目前一项APG-1387联合恩替卡韦的II期临床研究正在进行中。