编者按

 

慢性HBV感染仍是全球重大公共健康问题之一。据世界卫生组织WHO统计，全球约有2.96亿慢性HBV感染者，目前临床尚没有可以完全治愈乙肝的药物。国内自主研发乙肝创新药物、全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的HBV中和抗体HH-003，在近日举行的2022美国肝病研究学会（AASLD）年会上初次展示临床数据，并在突破性摘要环节以壁报形式呈现，公布了该药物首次在慢性乙肝病毒（HBV）感染者中的Ib期临床研究数据。首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授是本研究的牵头研究者，本刊特邀请贾继东教授对该项研究进行了精彩评述。

 

HH-003是一款靶向HBV PreS1区的全人源单克隆抗体，能够直接阻断HBV PreS1与其受体——钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）的结合。既往研究显示，HH-003具有双重抗病毒机制：一是直接阻断病毒进入人体肝细胞，抑制病毒的感染和再感染；二是通过抗体Fc端介导的ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）/ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），清除已被感染的肝细胞和（或）游离的病毒颗粒。

 

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增Ib期临床试验中，研究人员评估了HH-003在初治、HBeAg阳性慢性HBV感染者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性。

 

研究共纳入67例未接受治疗的HBeAg阳性受试者，包括亚组1（免疫耐受期，n=34）和亚组2（免疫清除期，n=33），被随机分组（两个亚组的每个剂量队列中HH-003和安慰剂比例为6:2）。每个亚组包括（3、10、20和40 mg/kg）在第0天、第14天和第28天每两周静脉注射HH-003或安慰剂，随访12周。

 

结果显示，HH-003治疗引起的不良事件（AE）大多是轻微的，没有与治疗相关的严重不良事件或导致治疗中断的不良事件。HH-003组和安慰剂组分别有40名（78.4%，40/51）和10名（62.5%，10/16）参与者出现治疗不良事件。HH-003和安慰剂组治疗相关AE的发生率分别为52.9%和50%（表1）。

 

表1. 安全性和耐受性总结

 

HH-003暴露量呈剂量依赖性增加，消除半衰期为5.6至13.7天。亚组1和亚组2参与者的基线平均HBV DNA水平分别为（8.2±0.35）log10 IU/mL和（8.1±0.54）log10 IU/mL；平均ALT水平分别为（26.30±11.69）U/L和（123.06±67.07）U/L。在HH-003治疗后4周时，亚组-2的所有剂量队列中均观察到HBV DNA、HBsAg和ALT水平较基线的下降，HBV RNA和HBcrAg的变化与HBV DNA水平的变化基本平行，但亚组-1没有观察到（图1）。其中在亚组2中20 mg/kg剂量队列中观察到最优的抗病毒活性，50%（3/6）的受试者在HH-003治疗结束后4周时血清HBV DNA下降>1.0 log10 IU/mL，66.7%（4/6）的受试者血清HBsAg水平下降>0.5 log10 IU/mL，HH-003治疗后，受试者的ALT水平呈下降趋势（见图2）。

 

图1. 治疗结束后4周，HBV DNA、HBsAg、ALT、HBV RNA和HBcrAg的平均变化

 

图2. 亚组2的20 mg/kg队列HBV DNA、HBsAg和ALT的变化

 

该项研究结果表明，HH-003安全且耐受性良好，在初始治疗的、HBeAg阳性慢性HBV感染者中的表现出剂量依赖性PK特征。HH-003在免疫清除期的受试者中表现出明确的抗病毒活性，20 mg/kg HH-003剂量组表现出最佳抗病毒活性。

 

研究者说——贾继东教授

 

广义上来说，临床上治疗慢性乙型肝炎的药物可分两大类：一类是抑制病毒生命周期的药物，从病毒进入到肝细胞，到病毒在肝细胞内的转录、复制和表达；另一类是免疫调节剂，通过机体的免疫功能得到恢复以后能够主动清除被病毒感染的肝细胞。理论上，实现CHB的治愈以上两类药物都需要：首先，我们通过抑制病毒生命周期药物将病毒抑制下来；接着，再把病毒的有关抗原，尤其是表面抗原降低；第三步，促进机体免疫功能的恢复，从而清除体内残留的病毒。以上就是我们理想治愈CHB的一个过程。

 

目前，现有的抗病毒药物中，一类为核苷（酸）类似物（NA），它们虽然能够强力抑制病毒，但是多数患者来需要长期用药；另一类为干扰素类药物，虽有少部分患者能够实现功能性治愈，但也是具有高度选择性的——形象地来说，就像是从一所重点高中的尖子班选出来的前几名，这对于多数人来说还是达不到的。

 

钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），即HBV和HDV入侵人体细胞的共同受体，其生物学功能由我国北京生命科学研究所资深研究员李文辉博士在国际上首次证实。2020年11月12日，李文辉博士因发现NTCP为HBV和HDV入侵人体细胞的共同受体而荣获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克·布隆伯格奖。这项伟大的发现，为推动乙肝的功能性治愈带来了新希望。HH-003，就是在分子结构设计上抑制了HBV上的PreS1区域与受体NTCP的结合，从而阻断HBV对肝细胞的感染。

 

HH-003在该项研究中展现出了良好的安全性和抗病毒活性，在免疫清除组受试者中，经HH-003每两周一次静脉注射，共三次给药后，明确观察到了HBV DNA及乙肝表面抗原的下降。

 

目前HH-003有3项II期临床试验正在进行，以进一步评估其在乙肝和丁肝中的安全性及疗效。我们将一如既往致力于治愈乙肝事业，期待在不久的将来有更多HH-003的临床数据公布。

 

 

专家简介

 

贾继东教授

 

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，教授，主任医师，博士研究生导师

 

中国医师学会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

 

中国肝炎防治基金会副理事长

 

曾任中华医学会肝病学会主任委员（2006-2012）

 

亚太地区肝病学会主席（2009-2010）及国际肝病学会主席（2015-2016）

 

先后担任《中华肝脏病杂志》、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Hepatology lnternational等杂志副主编

 

往期回顾

 

AASLD中国之声丨唐红教授团队携多项研究亮相美肝会

 

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