编者按

 

为给广大肝病医生提供有关2022美国肝病研究学会（AASLD）年会更新鲜、更热点、更重磅的一手学术资料，《国际肝病》特设“AASLD五分钟”专题报道。在AASLD大会期间，我们将特别邀请国内肝病专家作为我们的特约播报员，针对病毒性肝炎、NAFLD/NASH、酒精肝、肝硬化、终末期肝病、自身免疫性肝病以及肝癌等不同肝病领域，从临床医生视角精选各领域最重磅的研究，并对以上研究内容进行精彩的解读与总结。本期我们特别邀请到清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授为广大读者带来NASH及酒精肝领域三项重磅新药研究进展（Late Breaking Oral Abstract）。

 

研究一

efruxifermin治疗NASH伴纤维化患者可获得显著疗效（大会摘要号：5006）

 

研究背景

 

在前期研究中，长效FGF21类似物efruxifermin（EFX）可显著降低NASH伴纤维化（F1-F3期）患者的肝脏脂肪含量（LFC），并观察到肝脏炎症损伤、纤维化以及糖和脂质代谢等非侵入性标志物的改善，同时在NASH合并代偿期肝硬化患者中观察到了肝脏组织学的改善。为了进一步评估EFX的疗效，研究者开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验（HARMONY），旨在评估EFX在NASH患者中的有效性和安全性。

 

研究方法

 

该研究共招募了128例NASH合并F2、F3期纤维化的例患者，按1:1:1的病例随机分为接受每周一次EFX 28 mg（n=42）、EFX 50 mg（n=43）或安慰剂（n=43）治疗96周，在24周时进行主要终点分析。主要研究终点为24周时纤维化改善1级且NASH无恶化的患者比例。次要研究终点和探索性目标为考察EFX对NASH的影响，即NASH消退和纤维化改善为复合终点，以及LFC、肝损伤标志物、纤维化、血糖控制和脂质代谢的变化，EFX的安全性和耐受性。

 

研究结果

 

患者平均年龄55岁、平均BMI 38.0 kg/m²，62%为女性，约70%患有2型糖尿病，66%F3纤维化。结果表明，与安慰剂组（19.5%）相比，EFX 50 mg组（41.2%；P=0.036）和EFX 28 mg组（39.5%；P=0.025）患者达到主要终点的比例显著升高。与安慰剂相比，EFX治疗组达到了NASH的缓解和纤维化的无恶化，以及纤维化改善和NASH缓解的复合终点的患者比例明显更高（见表1）。此外，EFX还显著改善了LFC以及肝损伤、纤维化、糖脂代谢。

 

表1. EFX治疗24周的疗效及安全性

 

安全性方面最常见的药物相关不良事件（AE）是轻度至中度胃肠道腹泻  （GI）腹泻和恶心事件。5名患者因不良事件停药（n=2，EFX 28 mg组，均与药物相关；n=3，EFX 50 mg组，2例与药物相关）。

 

研究结论

 

EFX显著改善了NASH导致的F2、F3纤维化患者的肝组织学、LFC和肝损伤、纤维化以及糖和脂质代谢。两种剂量的EFX耐受性良好，轻度至中度胃肠道事件是最常见的AE，很少有AE相关的研究中断。

 

专家点评

 

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。目前，尚无针对此种疾病的获批疗法。EFX是FGF21的类似物，通过融合Fc延长半衰期，实现了长效作用，从而减少了患者在用药过程中的不方便。既往研究表明，EFX具有改善全身代谢的作用，而该项研究观察终点并未将代谢指标作为主要研究终点，而是纤维化的改善。我们从该项数据看到，总的来说该药物取得的进展是可喜的。这为EFX的进一步研发奠定了基础，同时也提示了通过调节全身代谢来改善NASH纤维化是行之有效的。我们期待该药物进一步的III期临床试验的结果。

 

研究二

奥贝胆酸治疗NASH患者：REGENERATE试验结果的再分析（大会摘要号：5008）
 

 

研究背景

 

肝纤维化是NASH患者临床预后的可靠预测因素。奥贝胆酸（OCA）是一种法尼醇X受体（FXR）的激动剂。在既往的III期临床试验（REGENERATE）中，OCA被证实具有抗纤维化药物的功效（Younossi, Ratziu, et al., Lancet 2019）。此次研究者邀请到3位病理学家，将他们达成的病理诊断共识作为最终判定结果，对REGENERATE试验中约1000名受试者接受OCA治疗4年的安全性数据进行了再分析。

 

研究方法

 

REGENERATE是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，此次改良意向性治疗分析最终纳入931例NASH伴纤维化患者，受试者按照1:1:1的比例被随机分为安慰剂（n=311）、OCA 10 mg（n=312）或OCA 25 mg（n=308）治疗，每天一次口服。根据NASH临床研究网络标准（CRN）和美国食品和药物管理局（FDA）的建议，由3名病理学家组成肝组织活检评估小组，对受试者的疗效及累积安全性数据进行了重新评估。

 

研究结果

 

在REGENERATE对改良意向治疗人群（n=931）的最新分析中，结果显示在25 mg OCA治疗组，22.4%的患者在第18个月达到纤维化≥1期的改善，并且NASH没有恶化；而在安慰剂组中，仅9.6%的患者有所改善（图1）。

 

图2. REGENERATE主要研究终点：肝纤维化改善≥1期并且NASH无进一步恶化

（左：初始分析，独立阅片；右：最新分析：共识分析）

 

安全性方面，治疗期间出现的不良事件（TEAE）、严重TEAE和死亡在各治疗组之间是平衡的。瘙痒是最常见的TEAE。与安慰剂相比，25 mg OCA治疗引起的肝胆TEAE更多。OCA 10 mg和25 mg治疗组的急性肾损伤和心血管不良事件的发生率相近，但较安慰剂组低。OCA治疗可导致低密度脂蛋白早期轻度增加，到第12个月又可恢复到近基线水平。

 

研究结论

 

此项REGENERATE试验的最新分析结果表明，25 mg OCA治疗的应答率是安慰剂的两倍（应答定义为肝纤维化1期改善，18个月时NASH没有恶化）。通过3位病理学家进行的共识分析，证实了OCA的抗纤维化作用。这是迄今为止有关NASH最大样本量的安全性数据，该结果支持长期应用OCA治疗NASH纤维化。

 

专家点评

 

该项研究报告的是关于OCA治疗NASH伴纤维化患者III期临床研究REGENERATE的再分析。在此，我们需要了解一下“再分析”的背景：在早前REGENERATE的中期数据分析中，美国FDA因认为其组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，而拒绝了OCA治疗NASH的上市申请，并建议提供REGENERATE后续的有效性和安全性数据，以评估是否达到获益风险比。

 

该项研究给我们的第一点启示是，临床上关于肝纤维化的病理学评价仁者见仁、智者见智，尤其是在国际多中心的研究过程中，不同的肝脏病理医生之间必然存在一定的差异，因此该项研究专门设立了由3名病理学家组成的肝组织活检评估小组，对所有受试者的疗效及累积安全性数据进行重新评价，以三位肝脏病理学家的共识为最终评分

 

其次，到目前为止尚未有一个获得美国FDA批准用于治疗肝纤维化的药物。OCA已经获美国FDA批准用于PBC应答不佳患者的治疗，且主要评价是具有改善肝脏纤维化的作用。而此次关于REGENERATE的重新评价，也显示了OCA对于NASH患者具有改善肝脏纤维化的作用。因此，该药物在PBC、NASH两种疾病中均显示出具有抗纤维化的作用。那么，对于其他的肝纤维化OCA是否也存在相似的作用，值得我们思考以及进一步研究。

 

研究三

Anakinra vs. 激素治疗重症酒精性肝炎RCT研究（大会摘要号：5007）
 

 

研究背景

 

重症酒精性肝炎（SAH）是一种一种由酒精导致的、威胁生命的急性肝损伤，SAH作为酒精性肝病中的危重症，患者并发症多, 病死率高。糖皮质激素是目前重要的治疗药物，既往研究表明，皮质类固醇治疗虽然可改善SAH患者的30天生存率，但却未能显著改善90天生存率。

 

Anakinra是一种有效的抗炎药，与糖皮质激素治疗相比，其在关节炎患者中的感染率较低。在败血症和巨噬细胞活化综合征患者的治疗中已被证明是安全的。Anakinra在既往II期临床研究中已显示出一定的疗效，但尚未有大型随机对照研究将anakinra与标准的激素治疗进行比较。因此，美国国家防止酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）于2020年7月至2022年8月在美国8家临床中心联合进行了该项随机、双盲、安慰剂对照试验（RCT）。

 

研究方法

 

研究纳入MELD评分20-35的成年SAH患者，随机分为两组：1）A+Z组（n=74），每日皮下注射anakinra 100 mg，持续14天，联合每日口服ZnSO4 220 mg，持续90天；2）对照组（n=73），每日口服强的松40 mg，持续30天。另给予患者与对立组相匹配的安慰剂。主要研究终点为90天的总生存率；通过log-rank检验对两个治疗组进行比较。

 

研究结果

 

所有SAH患者平均基线MELD评分（25.0±3.6），年龄（44.7±9.9）岁，BMI（29.6±7.0）kg/m²，肌酐（0.8±0.3）mg/dL。中期分析显示，A+Z组患者90天总生存率显著低于对照组，分别为69.9% vs. 91%（P=0.0025，图3A），因而研究提前终止。A+Z组中4名患者接受了肝移植，而对照组有1名受试者进行了肝移植。A+Z组的无移植存活率显著低于对照组（P=0.0007）。

 

图3. 两组患者90天总生存率和无AKI生存时间的比较

 

安全性方面，A+Z组49名（66.2%）受试者发生严重不良事件（SAE），对照组41名（56.2%）受试者出现SAE（P=0.14）。A+Z组30名（41%）受试者发生急性肾损伤（AKI），而对照组仅15名（21%）受试者发生AKI（P=0.0046，图3B）。大多数AKI发生在研究的前30天。最终，A+Z组中15人（79%）受试者死于AKI。A+Z组23人（31%）感染新冠肺炎，对照组20人（27%）感染新冠肺炎（P=0.6）。研究期间仅发生1例（A+Z组）非致命真菌感染。

 

研究结论

 

该项研究结果显示，A+Z治疗的SAH患者90天生存率和显著低于对照组，而AKI发生率则显著高于对照组。A+Z组和对照组的90天存活率均高于SAH先前的治疗试验报告。

 

专家点评

 

Anakinra是一种白介素1受体拮抗剂，已被美国FDA和欧洲药物管理局（EMA）批准用于治疗类风湿性关节炎、静止性疾病和复发性发热。它通过阻断促炎细胞因子IL-1发挥作用。既往研究表明，anakinra在治疗细胞因子风暴综合征中可能是有效且安全的。此外，与其他细胞因子阻滞剂相比，anakinra具有很强的安全性和较短的半衰期，因而适合危重症患者。

 

炎症是酒精性肝炎的主要发病机制，表现为大量炎症细胞浸润和肝内多种炎症基因上调。目前认为“内毒素-巨噬细胞-细胞因子风暴”为SAH相关肝衰竭的主要发生机制，而IL-1也在其中发挥了重要作用。

 

该项研究给我们的启示有以下两个方面：

 

首先，糖皮质激素仍然是临床上治疗SAH的非常重要的手段，它具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用（包括细胞免疫和体液免疫）；相比之下，针对炎症因子风暴中单一因子的抑制，其发挥作用相对有限，尤其是在改善生存率方面。

 

其次，关于SAH患者的治疗，特别是对于MELD评分>20的SAH 患者，如果激素治疗无效，我们可以通过里尔（Lille）评分进行肝脏移植的评估。在该项研究纳入的是MELD评分20-35的SAH患者，因此也可能是导致anakinra治疗失败的原因之一。因此，在能够早期诊断的情况下，在MELD评分≤20的SAH患者中anakinra能否有效还需要进一步的研究。

 

参考文献：

 

1. Stephen A Harrison, Juan P. Frias, Guy W Neff, et al. Efruxifermin (EFX) in Nonalcoholic Steatohepatitis with Fibrosis: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2b Trial (HARMONY) . AASLD 2022 Abstract 5006

 

2. Arun J Sanyal, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, et al. Topline Results from a New Analysis of the Regenerate Trial of Obeticholic Acid for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. AASLD 2022 Abstract 5008

 

3. Samer Gawrieh, Srinivasan Dasarathy, Wanzhu Tu, et al. Anakinra Plus Zinc Versus Prednisone for Treatment of Severe AlcoholAssociated Hepatitis: a Randomized Controlled Trial. AASLD 2022 Abstract 5007

 

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