编者按

 

2022年11月4日-8日，全球肝病领域的顶级学术会议——2022美国肝脏研究学会（AASLD ）年会正在如火如荼地举行。期间，我国中山大学附属第三医院高志良教授团队莫志硕教授、淦伟强医生、高娜医生携两项慢性乙型肝炎（CHB）的最新研究成果亮相大会，其中中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目阶段性进展成功入选大会口头报告。现对两项研究主要内容整理如下。

 

研究一

中国“珠峰”项目4年数据更新——NA治疗后取得病毒抑制的HBeAg阴性CHB患者使用聚乙二醇干扰素获得功能性治愈（大会摘要号：25）

 

病毒性肝炎是我国重要的公共卫生问题，病毒性肝炎引起的肝硬化和肝癌问题仍然十分突出。2015版《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出，慢乙肝的理想治疗终点是HBsAg消失或血清学转换，部分应追求临床治愈。中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）项目从真实世界研究角度出发，希望通过对低HBsAg定量水平的核苷（酸）类药物（NA）经治慢乙肝患者序贯或联合聚乙二醇干扰素治疗，使患者获得更多临床治愈机会，项目自启动以来备受关注，今年也被AASLD大会正式接收为大会口头报告。

 

研究方法

 

研究共纳入30,000例NA经治≥1年、HBV DNA＜100 IU/mL、HBeAg阴性且HBsAg≤1500 IU/mL的CHB患者，进行序贯或联合聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）治疗48周，或最长至96周。主要疗效指标为48周、96周HBsAg转阴及HBsAg血清学转换的比例。

 

阶段性研究数据分析

 

纳入2020年4月1日前理论治疗满48周的患者，其中mITT分析集包含5648例患者，PP分析集包括3988例患者。

 

48周HBsAg清除率达33.2%

 

mITT分析48周的HBsAg清除率为23.5%，PP分析48周的HBsAg清除率可达33.2%（图1），且随着治疗时间的增加，HBsAg清除率增加。

 

图1. mITT分析和PP分析下的48周HBsAg清除率

 

多项指标可预测48周HBsAg清除

 

分析显示，基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高；基线HBsAg＜100 IU/mL的患者48周HBsAg清除率可达56.1%；24周HBsAg水平、HBsAg下降幅度均可预测48周HBsAg清除率；24周HBsAg＜500 IU/mL的患者48周HBsAg清除率达36.7%，24周HBsAg相比基线下降＞1log10 IU/mL的患者48周HBsAg清除率达58.6%（图2）。12周ALT升高的患者48周HBsAg清除率更高，12周ALT＞5 ULN的患者48周HBsAg清除率可达46.5%。24周HBsAg下降幅度与48周HBsAg清除率的相关性更强。

 

图2. 24周HBsAg水平、HBsAg下降幅度均可预测48周HBsAg清除率

 

48周时未获得HBsAg清除的患者中有68.4%成为临床治愈优势患者（图3）

 

图3. 48周时未获得HBsAg清除的患者中有68.4%达到HBsAg＜100 IU/mL

 

项目截至2022年10月底，已经成功入组慢乙肝患者26007例，实现临床治愈4432例，为更多慢乙肝患者追求临床治愈带来希望。

 

研究二

临床治愈患者肝内残留HBsAg的来源——转录活化的整合HBV（大会摘要号：37）

 

目前普遍认为，清除肝内cccDNA和HBV整合是概念性的抗病毒治疗终点，现有的NAs和聚乙二醇干扰素更有可能实现的是cccDNA和HBV整合的转录沉默而不是彻底清除，我们需要对肝内HBV相关标志物进行进一步探索，而从CHB功能治愈患者中亦可能揭露与人体基因整合的HBV产生HBsAg及HBsAg血清学逆转方面的故事。

 

研究方法

 

研究纳入中山大学附属第三医院感染性疾病科接受肝穿刺活检的CHB功能治愈患者52例，未治愈的CHB患者（经基于PEG-IFN的方案抗病毒治疗未达血清HBsAg清除）21例，及未使用抗病毒药物治疗的HBeAg阴性CHB患者14例。CHB功能治愈的患者均接受了PEG-IFN和（或）NA治疗，且实现了血清HBsAg清除（＜0.05 IU/mL）和血清HBV DNA 未检测到（< 20 IU/mL）。采用定量PCR检测肝内cccDNA和肝内HBV RNA。同时进行肝组织HBsAg免疫组织化学染色并评估肝内HBsAg阳性的肝细胞占比。HBV捕获测序和转录组测序用于HBV整合分析。

 

研究结果

 

乙肝功能治愈患者的肝内cccDNA水平和HBsAg阳性肝细胞占比明显低于未治愈组和未治疗HBeAg阴性CHB组（图4）。

 

图4. 各组肝内cccDNA水平和HBsAg阳性肝细胞占比

 

CHB功能治愈组的HBV整合及其嵌合转录本水平相较未治愈CHB组明显降低。然而，21.1%的CHB功能治愈患者的肝脏内仍残存HBsAg阳性肝细胞，7.7%的CHB功能治愈患者肝内cccDNA低于检测下限但残存HBsAg阳性的肝细胞。CHB功能治愈患者肝内残留HBsAg主要来源于具有转录活性的HBV整合。

 

图5. 肝内HBsAg阳性的乙肝功能治愈患者HBV基因组覆盖度

 

蓝色代表 HBV RNA覆盖度，粉红色代表HBV嵌合reads的覆盖度，橘红色片段及橘红色虚线为DR1至PAS的位置。

 

1例cccDNA低于检测下限的乙肝功能治愈患者肝内仍残存HBsAg阳性的肝细胞，经RNA测序提示其肝内残存的HBsAg转录本来源于转录活跃的HBV整合，该患者于HBsAg阴转后第36周出现单纯血清HBsAg复阳，其血清HBsAg维持在低水平且血清HBV DNA低于检测下限，该患者HBsAg血清逆转后并未接受抗病毒治疗且血清HBV RNA低于检测下限，这可能意味着具有转录活性的HBV整合可能有助于HBsAg的血清逆转。

 

研究结论

 

该项研究结果表明，具有转录活性的HBV整合是肝内HBsAg残留的主要原因，且其可能参与后续的血清HBsAg逆转。此外，血清HBsAg并不是cccDNA转录活性的最佳替代物，新的cccDNA转录复制标志物值得进一步研究。

 

参考文献：

 

1. Zhishuo Mo, Dongying Xie, Lei Fu, et al. Functional Cure Based on Pegylated Interferon ɑ-2b Therapy in Nucleoside Analog-Suppressed HBeAg Negative Chronic Hepatitis B: A Multicenter Real-World Study (Everest Project In China) - 4Years Data Update. AASLD 2022 Abstract 25

 

2. Na Gao, Chan Xie, Galin Xu, et al. Transcriptionally Active HBV Integration Contribute to Residual Intrahepatic HBsAg in Patients with Functional Cure. AASLD 2022 Abstract 37

 

往期回顾

 

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