各位专家同道好，本期CHESS月评（第六十二期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测3篇，多学科治疗3篇）。本期特邀月评专家：中山大学肿瘤防治中心大内科史艳侠教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科杨玲教授、南京医科大学附属苏州医院（北区）检验科吴健教授和山西医科大学第二医院介入治疗科于世平教授。

 

 

1.Bulevirtide单药48周治疗丁肝代偿期肝硬化临床显著性门静脉高压患者

Degasperi E, Anolli MP. Bulevirtide monotherapy for 48 Weeks in HDV patients with compensated cirrhosis and clinically significant portal hypertension. J Hepatol 2022.

 

最近在欧洲，Bulevirtide（BLV）被有条件地批准用于治疗慢性丁型肝炎，但其在代偿期肝硬化临床显著性门静脉高压（CSPH）患者中的有效性和安全性尚不清楚。近日，来自意大利米兰的Degasperi E等人评估了BLV在HDV治疗中的安全性和有效性，相关内容发表在J Hepatol杂志上。

 

该项单中心研究连续纳入了18名接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗的代偿期肝硬化CSPH HDV患者。患者平均年龄48（29~77）岁，67%为男性，血小板70（37~227）×10³/mL，肝硬度测量（LSM）为16.4（7.8~57.8）kPa，ALT 106（32~222）U/L，HDV RNA 4.9（3.3~6.6）log IU/mL。初始BLV剂量为2 mg/d。在基线、第4周、第8周和之后每8周收集患者临床和病毒学特征参数。HDV RNA通过Robogene 2.0（LOQ 6 IU/mL）进行定量。

 

结果发现，在48周的BLV单药治疗期间，患者HDV RNA水平较基线下降3.1（0.2~4.3）log IU/mL（P<0.001），5名患者（23%）检测不到HDV RNA。在14名（78%）患者中观察到病毒学应答，2例（11%）无应答。ALT降至35（15~86）U/L（P<0.001），83%的患者恢复正常。在67%的患者中观察到联合反应，AST和GGT水平显著提高。在肝功能参数方面，白蛋白明显增加，胆红素水平保持稳定。出现病毒学应答患者的LSM显著改善，而血小板计数没有变化。所有患者均未发生失代偿事件或HCC。BLV耐受性良好，无患者停止治疗，胆汁酸升高但完全无症状。

 

因此，即使对于难以治疗的代偿期肝硬化CSPH的HDV患者，为期48周的BLV 2 mg/d单药治疗也是安全有效的。

 

（引自发表文章）

 

简评丨吴健

南京医科大学附属苏州医院（北区）检验科

 

2020年，欧洲医药管理局（EMA）有条件地批准了Bulevirtide（BLV）用于治疗慢性丁型肝炎（CHD），但其在代偿期肝硬化CSPH患者中的有效性和安全性尚不清楚，而这些难以治疗的患者面临着在短时间内发展为失代偿期肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。

 

此项研究采用单中心前瞻性设计方式，首次评估了BLV 2 mg/d单药治疗48周对HDV相关代偿期肝硬化CSPH患者的有效性和安全性。结果显示，BLV治疗具有很高的有效性（78%的病毒学应答；83%的生化反应；67%的综合反应）和良好的安全性，且可有效改善患者的生化指标和肝功能参数。此项研究大大扩展了目前对这种新的抗HDV化合物的认识，不仅使HDV的治疗药物迈向了新的发展阶段，也首次为丁型肝炎患者提供了肝移植的替代治疗方式。

 

2.通过深度学习测量的 CT 脾脏体积评估 HER2 阳性乳腺癌中恩美曲妥珠单抗治疗后的非肝硬化门静脉高压

Choi SJ, Lee SS, Jung KH, et al. Noncirrhotic Portal Hypertension after Trastuzumab Emtansine in HER2-positive Breast Cancer as Determined by Deep Learning-measured Spleen Volume at CT. Radiology 2022.

 

恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）是一种被批准用于人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的抗体药物偶联物。病例报告显示T-DM1与门静脉高压之间存在相关性。近日，来自韩国蔚山大学医学院的Choi SJ等人评估了T-DM1与脾体积变化和门静脉高压间的相关性，相关内容发表在Radiology杂志上。

 

研究者纳入了2001年至2020年在一家三级医疗机构接受过至少两个周期的T-DM1或拉帕替尼联合卡培他滨（对照）治疗的HER2阳性乳腺癌患者。患者在初始治疗前和治疗期间至少接受一次CT检查，通过增强CT扫描评估脾脏体积变化和门静脉高压征象［胃食管静脉曲张（GEV）、自发性门体分流（SPSS）和腹水］。随访患者直至治疗结束或治疗开始后2年。使用深度学习算法测量脾脏体积变化，并使用线性混合模型进行评估。采用χ2检验或Fisher精确检验比较T-DM1组与对照组脾肿大和门静脉高压的发生率。

 

结果显示，T-DM1组包括111例患者（平均年龄：54岁±11岁；111名女性），对照组包括122例患者（平均年龄：50岁±9岁；121名女性）。脾脏体积随着T-DM1治疗逐渐增加，但在对照组中保持不变（在第33个治疗周期分别为104%±5% vs -1%±6%；P<0.001）。脾肿大的发生率［46%（51/111）vs 3%（4/122）；P<0.001］、GEV［11%（12/111）vs 1%（1/122）；P<0.001］和SPSS［27%（30/111）vs 1%（1/122），P<0.001］高于对照组。

 

因此，T-DM1治疗与CT检查可见的非肝硬化门静脉高压相关，与拉帕替尼联合卡培他滨治疗组相比，脾肿大、胃食管静脉曲张和自发性门体分流的发生率更高。

 

（引自发表文章）

 

简评丨史艳侠

中山大学肿瘤防治中心大内科

 

抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌上的应用大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，现已经成为标准的二线治疗方案。T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨有明显的生存优势，成为首个应用于HER2阳性乳腺癌的ADC类药物。早在2016年起已有零星TDM1个案报告治疗相关的非肝硬化门静脉高压（NCPH），但并未引起重视。

 

本研究利用影像组学手段，经回顾性分析发现，T-DM1的NCPH发生率明显高于卡培他滨，但转氨酶水平仅为轻度升高，提示NCPH发生早于肝功能异常的出现，较为隐匿。同时组织学检查发现肝窦周围有结节性增生性小结形成，这与此前个案报告一致，可能是导致NCPH的原因，但是这种NCPH可能是可逆的。

 

该研究仍存在不足：这是一项回顾性研究，病例数相对有限（TDM1组111例，对照组122例）。门脉高压的评估主要基于CT图像的机器学习算法，并未行内镜检查验证，同时也尚未统计NCPH导致严重并发症如上消化道出血等概率，难以评估继续使用ADC药物的风险与获益。

 

目前ADC类药物在临床上广泛应用，但其为一种新型治疗药物的长期治疗并发症尚未完全明确，因此亟需临床中继续观察新的并发症的发生。同时，在进行ADC药物临床试验的时候如何进行全面的安全性分析也是摆在研究者面前的一大难题。

 

3.单纯门静脉再通治疗伴有慢性肝外门静脉阻塞的非肝硬化患者的严重门静脉高压

Artru F, Vietti-Violi N, Sempoux C, et al. Portal vein recanalisation alone to treat severe portal hypertension in non-cirrhotic patients with chronic extrahepatic portal vein obstruction. JHEP Rep 2022.

 

近日，来自瑞士洛桑大学医院的Artru F等人评估了慢性非肝硬化肝外门静脉阻塞（CNC-EHPVO）患者在未经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）置入的情况下接受门静脉再通（PVR）的长期预后，并确定预测PVR失败和支架阻塞的因素。相关内容发表在JHEP Rep杂志上。

 

该项回顾性单中心研究纳入了2000年至2019年期间CNC-EHPVO背景下接受PVR且未进行TIPS的患者。通畅性定义为随访中影像学检查未出现完全的支架闭塞。

 

结果显示，共有31名患者接受了PVR，平均中位随访时间为52个月（24~82个月）。适应证为胃肠道出血（n=13）、CNC-EHPVO引起的腹痛（n=7）、腹部手术前（n=4）和其他（n=7）。27名患者成功完成操作。PVR失败与肝内门静脉扩张（P=0.005）和再通腹痛（P=0.02）有关。6例患者发生不良事件，但无死亡。PVR成功后，21名患者接受了抗凝治疗。在成功的患者中，5年通畅率为73%，并且与1年时肌肉质量改善（P=0.007）和脾脏体积减少（P=0.01）相关。此外，21名（78%）PVR成功的患者5年内未出现门静脉高压症并发症。

 

因此，对于有既往或预期并发症的CNC-EHPVO和门静脉高压患者，不进行TIPS的PVR是可行和安全的。4名PVR成功的患者中有3名在5年时仍通畅，且与CNC-EHPVO并发症的控制相关。PVR与1年时肌肉减少症的改善和脾脏体积的减少有关。

 

（引自发表文章）

 

简评丨于世平

山西医科大学第二医院介入治疗科

 

慢性非肝硬化肝外门静脉阻塞（CNC-EHPVO）作为一种罕见肝病，其发病原因主要与遗传因素、血栓形成以及局部炎症如慢性胰腺炎、手术等有关。主要表现为肝外门静脉主干阻塞，伴或不伴肝内门静脉分支、脾静脉、肠系膜静脉阻塞，与肝硬化患者相比，其胃肠道出血、门静脉肝胆病、腹水形成等并发症发生率更高，同时相关文献表明，CNC-EHPVO患者易出现骨骼肌减少和力量丧失。长期以来，CNC-EHPVO的治疗仍具有一定的挑战：阻塞段的再通方法、术中和术后溶栓的选择及术后并发症的处理等，因此，选择合适的治疗方案对于CNC-EHPVO治疗和改善其预后至关重要。

 

本研究选择了31例接受门静脉再通术（PVR）但未行TIPS的患者，其中27例手术成功，门静脉压力明显下降，5年内支架通畅率为73%，5年内均未出现门脉高压相关并发症，肝实质灌注得到明显改善，术后1年的肌肉质量及脾大等症状得到一定缓解。同时本研究也对术中支架选择、术后抗凝方式、手术失败原因等进行了分析，其结果可作为CNC-EHPVO治疗的可靠参考依据。

 

但本研究中所有患者并未联合TIPS治疗，也未对相关方案进行讨论，同时其改善肌少症的原理仍不明晰，建议后期进行多中心、大样本的分析和验证，以期尽早将该方案加入CNC-EHPVO和门脉高压患者的治疗决策中。

 

4.甘草酸二铵通过调节门静脉巨噬细胞氧化和超氧化物歧化酶3改善门静脉高压

Zhao X, Li L, Li S, et al. Diammonium glycyrrhizinate ameliorates portal hypertension by regulating portal macrophage oxidation and superoxide dismutase 3. Eur J Pharmacol 2022.

 

门静脉高压（PHT）是肝病的并发症。血管舒张物质的生物利用度的降低可增加肝内血管阻力。巨噬细胞活化和超氧化物歧化酶3（SOD3）参与了PHT的发病。甘草酸二铵（DG）是源自甘草根的甘草酸盐，具有抗氧化活性且对肝损伤有益。近日，来自我国北京协和医学院的Zhao X等人研究DG对PHT的影响，并探讨其调节巨噬细胞和SOD3的潜在机制。相关内容发表在Eur J Pharmaco杂志上。

 

研究者通过四氯化碳诱导PHT大鼠，大鼠接受氯膦酸盐脂质体耗竭肝巨噬细胞或PBS脂质体进行匹配对照。随后受试大鼠接受DG（25 mg/kg）或溶媒灌胃。测量大鼠体内门静脉压力及巨噬细胞活化的血清生物标志物。在分离的门静脉灌注大鼠肝脏中评估一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的生物利用度和肝硬化程度，以及巨噬细胞氧化和SOD3活性。

 

结果发现，肝巨噬细胞的耗竭降低了门静脉压力，增加了NO和PGI2的生物利用度，并恢复了SOD3活性。DG有效地降低了门静脉压力，缓解肝硬化，抑制了巨噬细胞的激活。同时增加了NO和PGI2的生物利用度，以松弛门静脉。DG通过降低烟酰胺腺苷二核苷酸氧化酶2和诱导型NO合成酶的表达，增加了门静脉中SOD3表达和SOD3活性，从而减轻门静脉巨噬细胞的氧化。

 

因此，DG通过恢复SOD3活性，防止门静脉巨噬细胞氧化，保护了NO和PGI2的生物利用度，进而降低了门脉压力。提示DG或可用于PHT治疗。
 

（引自发表文章）

 

简评丨杨玲

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科

 

肝硬化门脉高压（PHT）的发生与肝内血管阻力的增加及血管扩张物质的生物利用度降低密切相关，特别是血管扩张因子一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）的生物利用度降低，是肝内血管阻力增加的重要因素。因此如何降低肝内血管阻力，增加扩血管物质的生物利用度是治疗门脉高压的关键。

 

肝巨噬细胞在调节血管张力和PHT发病过程中起着重要作用。巨噬细胞过表达烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（NOX2）和诱导性NOS（iNOS），分别生成超氧化物（O2•-）和NO，O2•-与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-），导致NO生物利用度的降低。超氧化物歧化酶3（SOD3）作为细胞外氧化还原活性抗氧化酶，可通过歧化和去除O2?-的能力调节细胞外间隙的活性氧种类。如果SOD3表达或活性的降低不能抵消增加的O2•-生产，则会进一步降低PHT中的NO生物利用度。因此提高SOD3表达或活性可降低O2•-含量，恢复肝脏NO生物利用度，可降低门静脉压力。

 

甘草酸二胺（DG）是从甘草根（Radix glycyrrhizae）中提取的甘草酸盐，具有抗氧化活性，可抑制氧化应激，降低巨噬细胞的促炎细胞因子表达，是治疗慢性肝脏疾病的常用药物。Zhao X等发现DG可有效降低大鼠门静脉压力，缓解肝硬化，抑制门静脉巨噬细胞活化，提高SOD3活性，并提高NO和PGI2的生物利用度，从而降低门脉压力。该项研究表明甘草酸二铵可能是治疗PHT潜在药物，尚需进一步的临床研究证实。

 

5.实验室和超声检测参数评估常见免疫缺陷患者的门静脉高压

Globig AM, Strohmeier V, Surabattula R, et al. Evaluation of Laboratory and Sonographic Parameters for Detection of Portal Hypertension in Patients with Common Variable Immunodeficiency. J Clin Immunol 2022.

 

常见变异性免疫缺陷（CVID）患者亚组门静脉高压通常与肝硬化无关，因此如何及时检测门静脉高压是一个挑战。近日，来自德国弗莱堡大学的Globig AM等人评估了临床病史、实验室参数和腹部超声，包括肝弹性成像和细胞外基质形成的生物标志物，以确定门静脉高压的相关标志物，相关内容发表在J Clin Immunol杂志上。

 

该研究共纳入了479名CVID患者，其中27名患者（6%）出现临床显著性门静脉高压（其定义为食管静脉曲张或腹水）。这种表现发生在病程晚期（首次诊断为CVID后11.8年），通常是多器官疾病的一部分，并伴随着高死亡率（11/27患者在随访期间死亡）。

 

结果发现，直径>16 cm的脾肿大与门静脉高压的相关性最强。同样，大多数患者的肝硬度测量值（LSM）高于6.5 kPa，而LSM高于20 kPa始终提示存在临床显著性门静脉高压。此外，包括Pro-C4在内的许多实验室参数在门静脉高压患者中发生了显著改变。

 

因此，脾脏大小超过16 cm和肝脏硬度升高超过6.5 kPa的患者可能进一步评估门静脉高压及其后遗症，但需要更早、更好地检测CVID严重继发性并发症的液体生物标志物。

 

（引自发表文章）

 

简评丨吴健

南京医科大学附属苏州医院（北区）检验科

 

肝脏受累和门静脉高压的发展是常见变异型免疫缺陷病（CVID）的严重并发症，可大大增加患者死亡率，但通常在晚期才会被发现。因此通过常规检查方式及时发现CVID患者门静脉高压的标志物对患者的早期治疗和预后改善具有重要意义。

 

该研究对479名CVID患者资料进行了回顾性分析，有27人（6%）出现了门静脉高压。通过长期评估患者的常规和新型实验室、临床、内镜和超声特征，发现长径大于16 cm的脾脏肿大与门静脉高压的关系最密切，且当肝脏硬度测量值高于6.5 kPa时需注意进一步评估门静脉高压及其后遗症。

 

通过该研究，建议可应用肝脏弹性成像和胃镜检查评估CVID患者的门静脉高压及其并发症，并每1~2年通过超声及弹性成像检查对患者进行1次密切随访，这将有助于及时诊断CVID患者的临界脾脏肿大和其他潜在的门静脉高压征兆，为疾病的诊治提供更好的策略。与此同时，未来仍有必要继续探究更早、更好的CVID严重继发性并发症的新型体液生物标志物。

 

6.Apc^Min/+小鼠全身TM4SF5过表达促进了肝纤维化相关门静脉高压

Lee J, Kim E, Kang MK, et al. Systemic TM4SF5 overexpression in Apc Min/+ mice promotes hepatic portal hypertension associated with fibrosis. BMB Rep 2022.

 

在Apc^Min/+小鼠中，腺瘤性大肠息肉病（APC）基因突变通过β-catenin导致肠腺瘤和癌症。TM4SF5参与了非酒精性脂肪性肝病、纤维化和癌症的发展。近日，来自韩国的Lee J等人探讨了TM4SF5与APC或β-catenin之间的功能联系，相关内容发表在BMB Rep杂志上。

 

研究者将Apc^Min/+与过表达tm4sf5的转基因（TgTM4SF5）小鼠杂交后，探索了后代肠道和肝脏的病理结果。结果发现，与Apc^Min/+小鼠的单隐窝腺瘤表现相比，26周龄双转基因小鼠（Apc^Min/+:TgTM4SF5）的肠道还有黏膜内腺癌。此外，TM4SF5过表达可通过减少GSK3β上Ser9位点的磷酸化来增加β-catenin的稳定性。与Apc^Min/+小鼠中相对正常的肝脏相比，双转基因小鼠的肝脏表现出明显的纤维化相关的肝窦扩张和门静脉高压特征。有趣的是，肝脏中TM4SF5过表达与GSK3β磷酸化的增加（与结肠中看到的相反）、β-catenin水平和细胞外基质（ECM）蛋白表达呈正相关，表现纤维化表型。78周大的TgTM4SF5小鼠也出现了类似的窦性扩张、免疫细胞浸润和纤维化结果。

 

因此，该研究结果表明TM4SF5的全身性过表达会加重结肠和肝脏的病理异常表现。

 

（引自发表文章）

 

简评丨杨玲

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科

 

结肠腺瘤与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）分别是结肠癌与肝癌的风险因素。有报道NAFLD增加结肠腺瘤发生风险，其严重程度与结直肠肿瘤独立相关，特别是伴有肝纤维化时发生结直肠肿瘤的风险更高；同时NAFLD促进了结直肠癌肝转移的生长和复发。随着NAFLD患病率的上升，更好地理解NAFLD与结直肠癌发生的分子机制至关重要。

 

腺瘤性大肠息肉病（APC）基因突变，可通过β-连环蛋白的稳定导致肠腺瘤和结肠癌，跨膜4L6家族成员5（TM4SF5）参与NAFLD、纤维化和癌症的发展。该研究探讨了TM4SF5与APC基因在肠-肝中的作用，结果表明全身过表达TM4SF5小鼠在1岁时出现肝脏脂肪变性，1.5岁时出现肝脏脂肪变性、ECM沉积及门脉高压，证实TM4SF5促进NAFLD肝纤维化、门脉高压发展，进一步在Apc^Min/+小鼠中过表达TM4SF5可显著增加Apc^Min/+小鼠肠黏膜内腺癌，并导致肝窦扩张、门脉高压和细胞外基质（ECM）沉积于肝脏。

 

上述结果表明在Apc突变和（或）β-catenin稳定的情况下，TM4SF5过表达加速了小鼠结直肠和肝脏的致癌过程。TM4SF5可能是结肠癌及NAFLD肝纤维化、门脉高压的潜在治疗靶点。但这些结果尚需要在NAFLD合并门脉高压及肠癌患者中验证，以便发展针对这两种常见疾病的治疗方法。

 

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