慢性乙型肝炎（CHB）和2型糖尿病（T2D）是两种常见慢性疾病。既往研究表明，CHB患者合并T2D不仅与其肝细胞癌（HCC）等癌症的发生风险增加有关，而且与其HBeAg清除延迟、进展期肝纤维化和肝硬化、肝脏相关死亡和全因死亡以及需要肝移植的风险增加亦有关。

 

我国香港大学玛丽医院司徒伟基教授和袁孟峰教授等研究团队完成一项前瞻性研究，对CHB合并T2D患者发生HCC及肝纤维化进展的相关因素进行了评估，结果表明：T2D病程较长、平均糖化血红蛋白（HbA1c）较高以及HbA1c达标时间较短所反映的高血糖负担，与HBV相关HCC的发生风险较高有关。相关内容近日在线发表于美国肝病研究学会（AASLD）官方杂志Hepatology上。《国际肝病》特此邀请司徒伟基教授详细解读了研究发现。

 

DOI: 10.1002/hep.32716

 

背  景

 

一项荟萃分析表明CHB患者的T2D患病率为8.2%，而CHB伴代谢相关脂肪性肝病患者的T2D患病率可高达42.9%。CHB合并T2D，与肝细胞癌（HCC）的发生风险增加有关，包括肝硬化、年龄、性别、糖尿病状态等因素的CAMD评分系统可以预测HCC风险，已被临床验证，此外，合并T2D还与HBeAg清除延迟、进展期肝纤维化和肝硬化、肝脏相关死亡和全因死亡以及需要肝移植的风险增加有关。然而，多数研究中的CHB合并T2D患者样本量较小，尚未对血糖控制和血糖变异性的预后意义进行评估。因此，我们进行该项研究，对CHB合并T2D患者HCC发生和肝纤维化进展相关的T2D特异性因素进行评估。

 

方  法

 

研究人员对香港一家三级医疗中心纳入的中国CHB成人患者进行前瞻性观察，至少随访3年，评估HCC的发生，并且通过瞬时弹性成像（TE）评估肝纤维化，肝纤维化进展的定义为从基线到3年时的纤维化分期增加≥1期。在CHB合并T2D患者中，通过纳入研究之前5年内糖化血红蛋白（HbA1c）检测结果所确定的平均HbA1c水平和HbA1c变异性，对血糖控制进行评估。

 

首先，在整个队列中，证实T2D与HCC发生及肝纤维化进展的相关性；其次，对肝脏不良转归的相关因素进行评估，特别是对高血糖负担等相关的T2D特异性因素进行评估。

 

结  果

 

该项研究总共纳入2330例CHB患者，平均年龄为54.6±11.8岁，55.5%为男性，57.9%接受抗病毒治疗，其中671例（28.8%）患者合并T2D，平均年龄为61.9±9.3岁，65.6%为男性，T2D的平均病程为7.2±4.6年，1/4曾经吸烟（8.8%目前吸烟，16.2%之前吸烟），62.9%接受抗病毒治疗。基线时，分别有30.4%（204例）和17.3%（116例）为进展期肝纤维化和肝硬化，平均HbA1c水平为7.2±0.9%，HbA1c达标时间占HbA1c测量总时间的百分比（HbA1c-TRT）为88%（IQR：50%～100%），93.4%患者至少应用一种降糖药物治疗。

 

中位随访5.9（IQR：4.0～6.3）年期间，95例患者发生HCC，年发生率为0.69%，合并和不合并T2D患者的6年HCC累积发生率分别为4.92%和3.74%（P=0.001），详见图1。在有3年TE检测结果可供评估的1399例CHB患者中，537例（38.4%）患者发生肝纤维化的进展，在671例有配对TE检测数据的CHB合并T2D患者中，373例（55.6%）患者发生肝纤维化的进展。在整个研究队列中，合并T2D与HCC发生[风险比（HR）为2.080，95% CI：1.343～3.222，P=0.001]及肝纤维化进展[比值比（OR）为4.305，95% CI：3.416～5.424，P<0.001]独立相关。

 

图1.慢性乙型肝炎合并与不合并2型糖尿病患者的HCC累积发病率

（引自发表文章）

 

多因素Cox回归分析表明，在CHB合并T2D患者中，T2D病程（HR：1.107，95% CI：1.023～1.198）、平均HbA1c水平（HR：1.851，95% CI：1.026～3.339）、HbA1c-TRT（HR：0.978，95% CI：0.957～0.999）等反映血糖负担的因素以及肝脏硬度值（HR：1.041～1.043）和吸烟（HR：2.726～3.344）与HCC风险独立相关（所有P值均< 0.05），但是，HbA1c变异性或受控衰减参数（CAP）与HCC风险无关，详见表1。

 

表1.多因素Cox回归分析显示CHB+T2D患者的HCC独立预测因素（n=671）

（引自发表文章）

 

多因素二元逻辑回归分析表明，T2D病程（OR：1.044，95% CI：1.005～1.085）、基线空腹血糖（OR：1.109，95% CI：1.010～1.218）、基线HbA1c水平（OR：1.247，95% CI：1.050～1.480）、平均HbA1c（OR：1.220，95% CI：1.005～1.481）和HbA1c TRT（OR：0.993，95% CI：0.988～0.999）等血糖负担相关因素以及天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（OR：1.030～1.042）和抗病毒治疗（OR：1.582～1.822）与3年时的纤维化进展风险独立相关，相比之下，体质指数（BMI）、腰围、CAP、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、胆红素和糖尿病药物并非肝纤维化进展的独立风险因素，详见表2。

 

表2.多因素二元逻辑回归分析显示CHB+T2D患者纤维化进展的独立预测因（n=671）

（引自发表文章）

 

结  论

 

在CHB合并T2D患者中，高血糖负担与HCC发生和肝纤维化进展的风险相关，凸显了血糖控制以减少肝脏相关并发症的重要性。

 

研究者说

 

在该项前瞻性研究所纳入的中国CHB患者大型队列中，超过1/4合并T2D。与文献报道一致，确认合并T2D与CHB患者的HCC风险增加32%有关。对HCC相关的T2D特异性因素进行研究，结果表明，T2D病程较长、平均HbA1c较高以及HbA1c达标时间较短所反映的高血糖负担，与HBV相关HCC的发生风险较高有关。本研究除了再次证实T2D和血糖控制不良作为CHB患者的HCC风险因素之外，还显示了血糖负担的细节与HCC风险之间的相关性。此外，血糖负担相关因素还与3年时的肝纤维化进展风险有关。

 

尚不清楚CHB患者高血糖负担与HCC风险增加之间的关联机制。在动物模型中，高胰岛素血症可以促使癌症的增长和转移。一项临床研究发现，HCC（多数为HCV相关）患者的血糖控制较差，与治愈性射频消融后的HCC复发风险较高和生存率较低有关。另外一项研究表明，在既往未诊断T2D的中国人群中，随机血糖（即使在正常范围内）与HCC风险呈正相关（HR：1.04）。我们的研究结果明确显示，CHB合并T2D患者的HCC发生风险与血糖负担直接相关。

 

慢性肝病患者的HbA1c变异性较高。我们的研究发现，在CHB合并T2D患者中，作为连续变量的平均HbA1c水平与HCC发生和纤维化进展风险独立相关，表明血糖控制与肝脏不良转归风险之间存在稳健的关联。

 

我们的研究发现，肝脏硬度值也与HCC发生风险独立相关，肝脏硬度值已被一些研究纳入CHB和NAFLD患者的HCC风险预测模型。此外，CHB合并T2D患者吸烟与HCC发生风险增加存在一直关联，与包-年数呈正相关，这一发现与之前的荟萃分析及研究结果一致。由于多数患者接受了抗病毒治疗，整个队列的中位HBV DNA为20 IU/ml，因此，发现HBV DNA水平与HCC风险无关并不意外。

 

本研究的局限性：首先，我们单中心队列仅纳入中国患者，所得出的平均HbA1c水平切点值需要进行外部验证后，才能用于个体患者预后的预测；其次，可以延长随访时间，以便观察到更多的事件；再者，未进行肝活检，不清楚共存非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的组织学资料，通过TE检测CAP，得到了肝脏脂肪变性的患者比例，而对TE检测结果为“灰区”的患者不能进行准确评估；最后，观察性研究不能完全解决未测量混杂因素（例如HCC家族史和稳态模型评估的胰岛素抵抗等已知因素以及其他未知因素）的问题。

 

总之，在合并T2D的CHB患者中，高血糖负担与HCC发生和肝纤维化进展的风险密切相关，对于可调整的血糖因素，可以通过优化血糖控制，改善患者的肝脏转归。

 

参考文献：Mak LY, Hui RW, Lee CH, et al. Glycemic burden and the risk of adverse hepatic outcomes in patients with chronic hepatitis B with type 2 diabetes. Hepatology. 2022 Sep 21.

 

 

专家简介

 

司徒伟基

 

教授，医学博士，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授，肝病研究国家重点实验室（香港大学）主要研究员，香港大学深圳医院消化内科主管。在Lancet、Journal of Clinical Oncology、Lancet Global Health、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等多份高影响力的国际性SCI消化及肝脏期刊，以第一或通讯作者的身份发表超过230份论文；主持数项中国香港特区政府重大研究基金项目。司徒教授于2013年由香港医学专科学院授予杰出青年院士奖，2016-2017年被授予香港大学杰出年青研究员奖， 2017年被授予广东省卫健委杰出青年医学人才， 2018年获得亚太消化病周协会颁发Asia-Pacific Disease Week Emerging Leader，2019年被授予香港内科专科学院达安辉教授命名讲座，2021年获授予美国胃肠协会院士。

 

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