编者按

 

肝纤维化的病因有很多，临床上比较多见于病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。2022年9月22日，Gastroenterology杂志在线发表了一篇来自朱传龙教授团队的非常“特殊的”肝纤维化病例报道，上述病因一一避开。下面，让我们随着该团队（刘瑞，代子行，朱传龙）一起顺藤摸瓜，揪出罕见肝纤维化背后的“真相”。

 

文章发表封图^[1]

（DOI: 10.1053/j.gastro.2022.09.019）

 

病历概述

 

小鱼（化名）最近有些烦恼，本处于18岁花季青春的她却备受慢性肝病的困扰。两年前，她因严重血小板减少、门静脉高压和侧支血管形成而入院接受脾切除术，术后病理结果显示慢性充血性脾肿大。目前伴有肝硬化，一直使用水飞蓟宾药物治疗。近日，她来到海南医科大学第二附属医院感染病及热带病科，接受进一步治疗。

 

入院时小鱼未见明显肝病临床表现。之后，小鱼接受了各项常规检查，已完善诊断。

 

实验室检查：血清学指标支持脾脏切除，凝血功能未见异常结果；生化检查结果显示轻度肝功能障碍，肾功能正常（见表1）。抗核抗体、自身免疫抗体或肝炎病毒相关指标均为阴性，自身免疫性肝病检测结果也呈阴性。

 

表1. 常规实验室检查结果

 

影像学检查：增强CT结果显示，肝门区门静脉有多个开放的侧支循环和分支扩张，提示门静脉高压症可能；肝左、右和尾状叶伴有增生。冠状位增强CT发现，肝内和肝外胆管柱状扩张（图1）。患者伴有双侧多发性肾囊肿。

 

图1. 增强CT扫描结果

 

病理检查：行经皮肝活检结果显示，门静脉面积增大，纤维间隔宽，少量小叶间静脉高度扩张，各种形状的小胆管数量明显增加。未见明显的脂肪变性和胆汁淤积，小胆管周围有不同数量的纤维化形成。肝细胞免疫组化结果显示CD68（+），Kupffer细胞较少，CK7免疫染色提示胆管增生存在（图2）。

 

图2. 行经皮肝活检病理结果

 

看完上述检查结果，我们不禁要问，小鱼为青年女性，没有饮酒史和药物损伤，也未发现病毒感染和胆汁淤积，那么发生肝纤维化最可能的原因是什么?

 

病例分析

 

小鱼的CECT结果提示肝硬化、胆管扩张和多发性肾囊肿可能，而实验室检查也证实了上述诊断。医生在排除了病毒感染、胆汁淤积等肝纤维化常见病因后，考虑先天性肝纤维化（CHF）的可能。但由于CHF多见于新生儿，因此进一步通过诊断“金”标准肝活检确诊。而小鱼的病理结果特征为：门静脉区大量纤维化，胆管增生与CHF一致，遂可初步诊断。

 

CHF是一种罕见的与胆管板畸形相关的肝内胆管遗传发育障碍疾病，无特异性临床表现，易误诊或漏诊，因此还需进行鉴别诊断。文献显示，CHF常合并常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）、常染色体隐性遗传性多囊肾病（ARPKD）和先天性肝内胆管扩张症（Caroli病）^[2]。经分析，小鱼影像学结果显示肝内胆管呈柱状扩张而非囊性扩张，可排除Caroli病，同时肾脏CT成像符合PKD的诊断。

 

此外，对于遗传性疾病还需进行基因检测，以确定患者突变类型，进一步指导治疗方案的选择。遗传分析结果显示，小鱼体内疾病相关基因PKHD1有两种不同的突变，即复合杂合突变，包括父系遗传突变（c.3629-6C >G）和母系遗传突变（c.5117T>A，p.V1706D）（图3） 。除患者外，所有家系表型均为阴性，提示本病符合常染色体隐性遗传规律，排除了ADPKD的可能性。此外，除PKHD1外，其他导致CHF的基因突变（包括ZFYVE19、NPHP3）结果均为阴性。

 

图3. 遗传分析结果 A) 父系遗传突变 B) 母系遗传突变

 

诊断结果：PKHD1复合杂合突变引起的先天性肝纤维化伴多囊肾病。

 

病例讨论

 

CHF是1961年被首次发现命名的一种常染色体隐性遗传性疾病，为一种罕见的、与胆管板畸形相关的肝内胆管遗传发育障碍疾病，临床表现与肝硬化有相似之处，需肝穿活检明确诊断，在临床中常被漏诊和误诊。大多数CHF和ARPKD诊断发生在新生儿期，估计患病率为1/20000活产婴儿^[3]。因此，本病例为青年女性，较为罕见。

 

PKHD1编码定位于初级纤毛/基体的纤维囊蛋白，其突变可引起PKD和导管板畸形（DPM）。本病例发现的两种新突变位置（包括错义和非规范剪接位点变异），此前均未在文献中报道过。与仅有一个基因突变的家庭相比，该患者存在两个不同遗传位点的复合杂合变异引起的遗传状况，这提示需要进一步研究多类型基因变异的相互作用。

 

文章作者强调，为了提高CHF诊断的准确性，尤其是对于新生儿时期未发病的病例，临床上应重视患者在青少年时期所显露出来的异常征象。同时，除了已报道的PKHD1基因突变外，其他罕见的基因突变，甚至复合杂合突变也可能引起类似的临床表现^[4]，这都需要研究人员重点关注。

 

参考文献：

 

1. Liu R, Dai Z, Zhu C, A Rare Cause of Liver Fibrosis in an Adolescents Female, Gastroenterology. 2022 Sep 22;S0016-5085(22)01075-7.

 

2. Hasbaoui BE, Rifai Z, Saghir S, et al. Congenital hepatic fibrosis: case report and review of literature. Pan Afr Med J. 2021; 38:188.

 

3. Turkbey B, Ocak I, Daryanani K, et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease and congenital hepatic fibrosis （ARPKD/CHF）. Pediatr Radiol. 2009;39（2）:100-11.

 

4. Xiao FF, Wang YZ, Dong F, Li XL, et al. Congenital hepatic fibrosis in a young boy with congenital hypothyroidism: A case report. World J Clin Cases. 2021;9（6）:1475-1482.

 

 

专家简介

 

朱传龙教授

 

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）感染科科主任

 

海南医学院第二附属医院特聘教授

 

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

 

中华医学会肝病学分会青年委员

 

中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

 

江苏省医学会肝病学分会学术秘书

 

江苏省医学会感染病学分会常委

 

江苏省医学重点人才，江苏省“333工程”培养对象

 

第一或通讯作者发表论文60余篇，其中SCI收录26篇。

 

获得中华医学科技奖、教育部自然科学奖等省部级奖6次，授权发明专利4项。

 

主持完成课题15项，包括国家自然科学基金3项、美国Gilead肝病基金1项等，参与国家“十二五”、“十三五”传染病防治重大专项。

 

 

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