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EASL2022丨司徒伟基教授：人工智能辅助肝癌诊断向前一大步！深度学习算法性能优异，远超LI-RADS！
—— 作者: 时间:2022-06-27 05:08:43 阅读数:
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肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，虽然整体病死率高，但5年生存率有着极大的差异，病灶<2 cm的单发肿瘤的5年生存率可达到91.5%。提高肝癌早期诊断准确性对于改善患者生存有重要意义。近年来，人工智能被认为有望在全球范围内带来巨大的医疗效益，能否成为肝癌临床诊断的重要工具？
第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会TM（ILC 2022）上，中国香港大学深圳医院/中国香港大学司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授报道了其团队针对肝癌诊断的最新人工智能研究：基于计算机断层扫描准确诊断肝细胞癌的三维深度学习算法的训练、验证和测试（摘要编号：OS105）。该项研究开发、验证和测试了一种三维深度学习算法——MS3DCN，该算法的HCC诊断性能优异，远超肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS），将人工智能应用于临床推进了一大步，具有重要意义。《国际肝病》有幸邀请到司徒伟基教授详细介绍研究和新算法，内容分享如下。
司徒伟基教授在ILC 2022英国伦敦会场
肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，预计在2040年，肝癌相关死亡人数将达到133万[1]。亚洲东部是全世界主要的肝癌高发地区，其年龄标准化死亡率（/10万）在男、女性中分别达到了24.5和8.0[1]。在东亚，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的主要危险因素，感染人群的HCC终生风险在10%~25%之间[2]。肝癌的病死率达到91.4%，远超大多数常见的癌症[1]。然而，基于不同的肿瘤分期，HCC的5年生存率有着极大的差异。病灶<2 cm的单一肿瘤的5年生存率为91.5%，而肿瘤晚期伴有邻近器官受损的生存率仅为11%[3,4]。
一般来说，HCC诊断是通过造影增强计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）或磁共振成像的高特征动态模式，并应用肝脏影像报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS）对肿瘤进行分类，其最高类别（LR-5）对诊断HCC有很高的准确性[5,6]。然而，不确定类别（也就是LR-2至LR-4及LR-M）尚缺乏明确的诊断，易导致后续临床中不必要的检查和监测造成的损伤。而在高危人群中，高达49%的影像结果被归类为不确定，使得HCC早期诊断仍困难重重[5]。
人工智能被认为有望在全球范围内带来巨大的医疗效益。医学影像是最适合于人工智能应用的领域之一，通过深度学习（Deep Learning）对影像数据进行复杂的模式识别，进而对影像学特征进行定量评估。应用于HCC影像诊断的人工智能算法，目标是提高诊断准确性，减少医生误诊，减少进一步检测的需要，从而降低医疗系统的成本和工作量。相比于传统机器学习（Machine Learning）需要经注释的具体特征数据，深度学习能通过神经网络模拟人脑对数据表征直接进行分析学习，而这要求大量的、高质量的数据（图1）。因此，基于通过大样本、多中心的CT图像和临床数据，本研究开发、验证和测试了一种HCC影像诊断的深度学习算法。
图1.人工智能、机器学习及深度学习之分别
本研究回顾性地纳入2013年至2020年来自6家医疗中心的亚洲人（年龄≥18岁），并收集了薄切（层厚≤1.25 mm）CT对比肝脏图像和相关临床信息。CT图像包括了无造影剂期、肝动脉期、肝门静脉期和延迟期。为了提高模型对真实临床环境的稳健性、普及性和适应性，研究者采用数据驱动方法，即纳入不同CT扫描仪器以及所有能衍生出LI-RADS诊断类别的CT影像。研究排除了经HCC局部治疗后的病例，包括热消融、经动脉化疗或放疗栓塞和体外放射治疗。HCC的诊断遵循美国肝病研究协会（AASLD）指南，并通过患者随后12个月的临床和影像学进展进一步确诊。
内部影像数据集以7：3的比例随机分成训练集和验证集，并在外部数据集中进行测试。基于内部数据集，本研究开发了4种三维深度学习模型，包括多尺度三维卷积网络模型（Multi-Scale Three-Dimensional Convolutional Network model，MS3DCN），卷积三维（Convolutional Three-Dimensional，C3D），三维残差网络（Three-Dimensional Residual Network，3DResNet）和三维挤压-激励（Three-Dimensional Squeeze-and-Excitation, 3DSE）。为了使模型具有可解释性，本研究基于HCC发生概率构建了肝脏三维热图。同时，我们开展了多种灵敏度分析，以确定分类模型的稳健性。
本研究内部影像数据筛选了2630例病例，最终共纳入2281例（86.7%）。纳入人群的平均年龄为58.4（±14.3）岁；其中，1354例（59.4%）存在慢性肝病，1214例（53.2%）是HCC高危人群。研究共收集了3620个病灶（1.58个/病例），直径中位数为21（13~41）mm。在所有病例中，共687例（30.1%）被归类为HCC。研究者分别训练了4种深度学习模型，其诊断性能都优于LI-RADS（图2）。
其中，表现最好的模型是MS3DCN，在病灶和患者水平上的AUC达到了0.973（95%CI：0.963~0.983）和0.972（95%CI：0.956~0.983），远高于LI-RADS（AUC：0.853，95%CI 0.825~0.881和AUC：0.852，95%CI：0.820~0.881）。MS3DCN的阴性预测值（negative predictive value，NPV）尤其优秀，分别为0.990（95%CI：0.984~0.996）及0.993（95%CI：0.973~0.992）。另外3个模型（3DSE、3DResNet和C3D）在病灶水平的AUC在0.948（95%CI：0.930~0.958）至0.967（95%CI：0.954~0.976）之间，在患者水平上在0.945（95%CI：0.922~0.960）至0.956（95%CI：0.940~0.971）之间，也显著优于LI-RADS，但低于MS3DCN。
图2. 在验证中四种深度学习模型及LI-RADS诊断性能
在高危人群中，MS3DCN也同样保持优异的诊断性能，在病灶和患者水平上的AUC分别为0.973（95%CI：0.959~0.986）和0.967（95%CI：0.946~0.985），显著优于LI-RADS（AUC：0.852，95%CI：0.821~0.882和AUC：0.849，95%CI：0.815~0.881）。
我们亦进一步分析了深度学习模型在不确定类别（LR-2、LR-3、LR-4、LR-M）中的性能。在验证集的不确定类别的病例中（其30.1%确诊为HCC），MS3DCN在病灶和患者水平的AUC分别为0.946（95%CI：0.920~0.971）和0.926（95%CI：0.889~0.959）。针对病灶大小的灵敏度分析，在直径2-5 cm病灶的验证集中，MS3DCN在病灶和患者水平上的AUC分别为0.923（95%CI 0.895-0.950)和0.918（95%CI 0.886-0.949），而LI-RADS的AUC则为0.753（95%CI 0.708-0.797）和0.729（95%CI 0.677-0.780）。
在<2 cm病灶的验证集中，MS3DCN的AUC虽下降至0.853（95%CI 0.822~0.883）和0.883（95%CI：0.848~0.917），但仍优于LI-RADS （0.625，95%CI：0.582~0.667）。在针对CT动脉期和门静脉期的灵敏度分析中，在病灶和患者水平上，MS3DCN在动脉期的AUC分别为0.970（95%CI：0.958~0.980）和0.969（95%CI：0.956~0.982），在门静脉期的AUC分别为0.973（95%CI：0.963~0.983）和0.970（95%CI：0.954~0.981）。
独立外部数据集包括了551例病例和780个病灶，其中361个（46.3%）病灶被确诊为病理确认的HCC。MS3DCN在病灶和患者水平的AUC分别为0.984（95%CI：0.975~0.992）和0.979（95%CI：0.967~0.991），显著优于LI-RADS（AUC：0.897，95%CI：0.875~0.918; AUC：0.877，95%CI：0.845~0.904）（图3）。3DSE、3DResNet和3CD的诊断性能相似，显著优于LI-RADS，但在数值上都低于MS3DCN，其AUC在0.946（95%CI：0.931~0.960）至0.968（95%CI：0.955~0.980）之间。
图3.在测试中，四种深度学习及LI-RADS诊断性能
基于HCC发生概率，研究者根据MS3DCN构建了三维肝脏热图，来增加模型的解释性（图4）。错误分类病灶在内部验证和外部测试中，分别存在20个（1.8%）和15个（1.9%）。
图4.三维肝脏热图
研究结论
该项研究开发、验证和测试了一种三维深度学习模型——MS3DCN。结果显示，在CT上，MS3DCN的HCC诊断性能优异，远超LI-RADS。透过多项灵敏度分析，MS3DCN的诊断表现维持稳健。需注意，错误分类的机会虽小但仍然存在，也代表人工智能的临床定位应作为决策辅助，而并非独立主导临床决定。在探索HCC诊断的过程中，深度学习是一种有价值的工具。数据质量及代表性也是人工智能临床研究的成功关键。
参考文献：
1. Ferlay, J., et al., Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer, 2021.
2. McGlynn, K.A., J.L. Petrick, and W.T. London, Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic and regional variability. Clin Liver Dis, 2015. 19(2): p. 223-38.
3. Wang, J.H., et al., Survival comparison between surgical resection and radiofrequency ablation for patients in BCLC very early/early stage hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2012. 56(2): p. 412-8.
4. Shindoh, J., et al., Microvascular invasion does not predict long-term survival in hepatocellular carcinoma up to 2 cm: reappraisal of the staging system for solitary tumors. Ann Surg Oncol, 2013. 20(4): p. 1223-9.
5. Chernyak, V., et al., Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) Version 2018: Imaging of Hepatocellular Carcinoma in At-Risk Patients. Radiology, 2018. 289(3): p. 816-830.
6. van der Pol, C.B., et al., Accuracy of the Liver Imaging Reporting and Data System in Computed Tomography and Magnetic Resonance Image Analysis of Hepatocellular Carcinoma or Overall Malignancy-A Systematic Review. Gastroenterology, 2019. 156(4): p. 976-986
专家简介
司徒伟基
教授，医学博士，现为中国香港大学深圳医院消化内科主管，中国香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授，肝病研究国家重点实验室（中国香港大学）主要研究员。他在高影响力的国际性SCI消化及肝脏期刊发表了230余篇论文，包括以第一作者或通讯作者发表在Lancet、Journal of Clinical Oncology、Lancet Global Health、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等。2016～2017年被授予中国香港大学杰出青年研究员奖，2017年被授予广东省卫计委杰出青年医学人才，2018年获得亚太消化病周协会颁发的Asia-Pacific Disease Week Emerging Leader，2019年被授予香港内科专科学院达安辉教授命名讲座，2021年获授予美国胃肠协会院士。
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