慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者能否停用口服核苷（酸）类（NA）抗病毒药物一直是存在争议的话题。近年来涌现出越来越多的停药研究，多数研究结果显示部分优选的慢乙肝患者通过停药可以获得持久病毒学应答，甚至获得临床治愈（持续乙肝表面抗原阴性）。究竟哪些是优选患者？停药后能够获益的有利预测因素有哪些？

 

第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会^TM（ILC 2022）上，我国北京大学人民医院封波教授团队和北京清华长庚医院魏来教授团队介绍了相关研究最近结果：一些患者停药后可以获得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失。停药时HBsAg≤135 IU/mL或HBcrAg≤3.6 logU/mL的患者停药后获得HBsAg消失的概率较大。停药时HBsAg阴性的患者停药后HBsAg阳转的风险较低（摘要编号：THU369）。《国际肝病》特此报道，研究内容分享如下。

 

研究背景

 

研究表明慢性乙型肝炎（CHB）患者停用核苷（酸）类药物（NAs）后HBsAg转阴率增加。本研究通过建立HBeAg阳性的CHB患者停用NAs的队列，观察该队列的HBsAg转阴率，并探索停药后HBsAg转阴的预测因素。

 

研究方法

 

2017年1月～2020年12月，在京津冀共12家医院，前瞻性纳入开始抗病毒治疗时为HBeAg阳性、符合中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）停药标准（HBV DNA<20 IU/mL、ALT正常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年，NAs的总疗程至少4年）的CHB患者。

 

患者加入研究时开始停用NAs，在停药后每3个月随访一次，共随访至停药后24个月或临床复发时研究终止。收集患者临床数据，采集临床标本，统计停药后的HBsAg转阴率，分析停药后HBsAg转阴的预测因素。

 

研究结果

 

共纳入158例患者，根据停药时HBsAg状态分为两组：组A-停药时HBsAg阳性（n=139）,组B-停药时HBsAg阴性（n=19）。组A人群中，停药后12个月和24个月的累积HBsAg消失率分别为4.3%和9.4%。停药时的HBsAg［危险比（HR）=0.152，P<0.001) ］、停药时的乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）（HR=0.257，P=0.001）是停药后HBsAg消失的独立预测因素（表1）。

 

 

为探寻对于停药后HBsAg消失的预测能力，停药时HBsAg和HBcrAg的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.952（P<0.001）和0.765（P<0.001）。根据停药时HBsAg、HBV RNA或HBcrAg水平，进行累积HBsAg消失率统计，结果显示停药时HBsAg≤135 IU/mL（59.2% vs 1.3%，P<0.001）或HBcrAg≤3.6 logU/mL（17% vs 5.4%，P=0.027）的患者停药后24个月累积HBsAg消失率更高（图1）。

 

 

 

图1.组A患者按治疗结束（EOT）HBsAg、HBcrAg和HBV RNA分层的HBsAg消失累积发生率

 

 

组B人群中，停药后无一例患者出现病毒学复发或临床复发。只有1（5.3%）例患者HBsAg阳转，伴HBV DNA阳性（但低于2000 IU/mL）但无转氨酶升高。

 

研究结论

 

一些患者停药后可以获得HBsAg消失。停药时HBsAg≤135 IU/mL或HBcrAg≤3.6 logU/mL的患者停药后获得HBsAg消失的几率较大。停药时HBsAg阴性的患者停药后HBsAg阳转的风险较低。

 

研究者说

 

慢乙肝患者能否停用口服NA抗病毒药一直是存在争议的话题。近年来涌现出越来越多的停药研究，多数研究结果显示部分优选的慢乙肝患者通过停药可以获得持久病毒学应答，甚至获得临床治愈（持续HBsAg阴性）。究竟哪些是优选患者？停药后能够获益的有利预测因素有哪些？关于慢乙肝患者停药还有诸多问题有待深入研究来回答。

 

近年来，我们课题组围绕慢乙肝患者临床治愈开展了多项探索性研究，其中包括慢乙肝患者停用NA的前瞻性多中心长期随访研究。本项研究在魏来教授的带领下建立了慢乙肝停药患者的完整的前瞻性随访研究队列，在封波教授的组织下完成了规律的全程随访。我们课题组前期在2021年AASLD会议上壁报展示了只有一小部分优选人群可以实现安全停用NA，停药时HBsAg <100 IU/mL且HBV RNA阴性的患者停药后病毒学复发风险低。在今年的EASL会议上，我们的这项研究结果显示一些患者停药后可以获得HBsAg消失。停药时HBsAg≤135 IU/mL或HBcrAg≤3.6 logU/mL的患者停药后获得HBsAg消失的几率较大。停药时HBsAg阴性的患者停药后HBsAg阳转的风险较低。

 

目前的研究数据显示，无论是HBeAg阳性还是阴性的慢乙肝患者，经NA长期治疗（2~8年），其HBsAg转阴率不足2%。因此，针对NA经治、HBV DNA长期低于检测下限的患者，进一步筛选出HBsAg清除的优势人群，制定恰当的治疗策略（包括在医生指导下安全停药），在目前缺乏新型、特效抗病毒药物情况下，有可能大幅度提高HBsAg的清除率。研究表明，慢乙肝患者无论何种方式获得HBsAg清除后持久性均佳，且肝癌发生风险极低。因此，为改善慢乙肝患者的长期预后，通过停药实现HBsAg清除也是临床可选择的实现临床治愈的方法之一。

 

 

专家简介

 

封波

 

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，北京大学人民医院肝病科副主任，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员，北京市肝病学会委员，北京医师协会感染病学分会理事。长期从事病毒性肝炎、自身免疫性肝病的临床和科研工作。近年参加多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金和“十一五”、“十二五”、“十三五”传染病重大专项的研究。参与制定了2014年国家卫生计生委行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》。在SCI期刊发表论文30余篇。

 

 

专家简介

 

魏来

 

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，北京清华长庚医院副院长、肝胆胰中心主任。世界卫生组织病毒性肝炎防治策略和技术专家委员会委员、亚太肝病学会秘书长、中华医学会肝病学分会第六届委员会主任委员、中华医学会肝病学会脂肪肝学组组长、Journal of Viral Hepatitis副主编、《中华肝脏病杂志》等杂志编委、主持国家“十一五”和“十二五”重大科技专项丙型肝炎研究。参与编写《世界卫生组织丙型肝炎指南》、美国《慢性肾脏疾病中丙型肝炎病毒感染的预防、诊断、处理和治疗指南》、《亚太地区丙型肝炎专家共识》、中国《慢性乙型肝炎指南》和《丙型肝炎指南》。