非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为慢性肝脏疾病的主要病因。近年来针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新药研发如火如荼。第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会^TM（ILC 2022）公布了一项评估NASH代偿性肝硬化队列中使用甲状腺激素受体β激动剂-瑞美替罗治疗52 周的生物标志物、影像学和安全性的研究（摘要编号：OS121）。《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科陆伦根教授进行点评，相关内容分享如下。

 

随着生活水平的提高以及饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生率逐年增长，尤其在西方国家，NASH已经发展成为发病率最高的慢性肝病。然而，目前尚未有获得批准的治疗药物，因此NASH的药物治疗问题亟待解决。II期临床试验已经证实，甲状腺激素受体 β 激动剂-瑞美替罗可以显著降低NASH患者的肝脏脂肪沉积。Madrigal Pharmaceuticals 公司于2019年启动了两项III期临床试验：MAESTRO-NASH 和MAESTRO-NAFLD-1，后者旨在通过非肝脏活检的手段评估终点事件，以期寻找瑞美替罗治疗效果相关的非侵入性标志物。

 

该研究的入选标准包括至少有3个代谢相关危险因素以及经肝脏活检或其他诊断标准确诊的NASH肝纤维化。该研究入选105例NASH肝纤维化患者，其中2/3的病例经肝脏活检证实确诊，已有60%的患者完成了52周瑞美替罗治疗。患者平均年龄62.7±9.0岁，女性占64%，BMI 35.4±7.4，糖尿病患者占70%，高血压患者占77%，大于70%的患者血脂异常，评分为中危的ASCVD占16.1%，甲状腺功能减退占32.4%，51%的患者在服用他汀类药物，MRE kPa值5.7±2.1，弹性超声kPa值24.6±14.9，CAP值318±59，平均MRI-PDFF为8.1%±5.0%。

 

研究发现肝硬化分期与基线PDFF负相关。瑞美替罗治疗52周后患者弹性超声显示CAP和kPa值显著降低。对于基线PDFF＞5%的患者，瑞美替罗可以降低37%的PDFF值，并且MRE值降低了0.68 kPa，其中34%患者MRE值降低超过15%。GGT下降27%、ALP下降18%。在治疗16周时，肝体积（LV）减少15.9%±7.7%。并且LV的减少与MRE、MRI-PDFF、TIMP、P3NP、SHBG等指标的降低相关。瑞美替罗也可以降低血脂水平，包括LDL-C、甘油三脂、ApoB、Lp(a)和血压水平（降低4～5 mmHg）。

 

因此，研究者认为，瑞美替罗治疗NASH肝硬化52周是安全有效的，可以显著降低心血管危险因素指标以及NASH肝硬化的血清学标志物和影像学参数。

 

近年来，NASH治疗药物的靶点研究和药物研发成为肝病研究领域的热点。甲状腺激素（TH）可以刺激肝脏脂肪酸β氧化和氧化磷酸化从而促进脂肪分解代谢。研究发现，NAFLD与血清TH水平呈负相关。肥胖患者的肝脏转录组分析显示，肝脏最显著改变的基因组与TH活性相关。这些研究成果促进了甲状腺激素受体 β 激动剂作为NAFLD药物的研发。

 

目前有三种靶向甲状腺激素受体 β激动剂的药物：索贝替罗（GC-1）、瑞美替罗（MGL-3196）和VK2809。其中，瑞美替罗是唯一一个顺利通过II期临床试验的药物。瑞美替罗的II期临床试验纳入了125例NASH患者，予以药物治疗36周，通过评估肝脏活检、血清学指标、影像学参数以及生活质量等多重分析，证实了该药有效性和安全性。本研究展示了该药部分III期临床试验结果，也同样获得了药物安全、有效的试验结论。

 

因此，瑞美替罗治疗NAFLD甚至NASH肝硬化是有效、安全的，完整的III期临床试验数据是值得期待的。该药有望成为首个获得美国FDA批准的治疗NAFLD的药物。

 

 

专家简介

 

陆伦根

 

教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院消化科主任，主任医师，博导。

 

中华医学会肝病学会副主任委员、上海市肝病学会主任委员、中国医师协会消化分会委员，上海市医师协会消化分会委员兼秘书长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医学装备协会和中国医促会消化病分会常委及中国肝炎防治基金会理事等职。

 

获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖1项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项。

 

J Clin Transl Hepatol、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，J Dig Dis、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委。主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》。主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项。