编者按：由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、《国际肝病》编辑部承办，吉利德科学支持的“肝愈之道·立足疗效——慢乙肝临床经验分享大赛”，在经过半年的海选赛、晋级赛的角逐后，终于迈入终极决战。经过全国层层筛选的慢性乙型肝炎（CHB）治疗领域专科医生从单个病例入手，分享中国CHB患者的广泛性治疗、个性化治疗经验及患者预后情况。在北京大学医学部庄辉院士的主持下，最终评审团评选出冠军为海南省人民医院吴彪医生。《国际肝病》现选取决赛精华病例整理如下，以飨读者。

 

病例1

慢乙肝合并肾功能不全经治患者抗HBV治疗方案选择

——海南省人民医院 吴彪医生
 

 

 

病例介绍

患者46岁男性，发现HBsAg阳性25年，既往史无特殊，长期酗酒15年，每日半斤白酒，

 

现病史

患者25年前常规体检发现HBsAg阳性，肝功能正常，未治疗。2008年3月10日，因1次饮酒后乏力、纳差来院治疗，HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性，HBV DNA定量1.11×10⁵ cps/ml，ALT 99 U/L、AST 46 U/L，Cr 71 μmol/L、GFR 112.5 ml/min。体格及彩超检查无异常。

 

入院诊断

HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎

 

治疗经过

2008年3月，患者开始接受替比夫定（LdT）治疗半年后HBV DNA <1×10³ cps/ml。

2012年3月，LdT耐药，调整为阿德福韦酯（ADV）联合LdT治疗1年3个月后HBV DNA阴转。

2013年6月，患者自行停药3个月，HBV DNA达到7.76×10⁵ cps/ml，ALT、AST升高。

2013年9月，采用PEG-IFNα-2a联合恩替卡韦（ETV），期间因发热等副作用自行停药2周，后继续治疗。

2014年1月，改用ETV单药持续治疗3年，期间可间断检测到HBV DNA，表现为低病毒血症，且GFR逐渐降低、Cr逐渐升高。

2016年11月，改用替诺福韦酯（TDF），HBV DNA阴转，肝功能恢复正常。

2018年8月，患者再次自行停药，10月检测HBV DNA 7×10⁴ cps/ml，再次使用TDF直至2019年未能实现HBV DNA阴转。

 

具体治疗过程见图一至图三：

 

图1. 2008年3月至2013年10月诊疗经过

 

图2. 2013年11月至2016年11月诊疗经过

 

图3. 2018年07月至2019年01月诊疗经过

 

在前期治疗中，患者对LdT耐药，对ETV、TDF应答不佳，且在抗病毒治疗过程中，出现了肾功能指标的下降。2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》¹建议对LdT耐药者可改用TDF或丙酚替诺福韦（TAF）；并强调对于存在肾脏损伤高危风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。108/110研究²显示，较之TDF，TAF显著减少对肾功能参数的影响。

 

因此，自2019年1月始，患者改用TAF维持至今，用药3个月后HBV DNA阴转（图四），肝功能ALT、AST复常，肾功能指标逐渐恢复正常（图五）。

 

图4. 病毒载量变化

 

图5. 肾功能的变化

 

病例分析

 

本患者CHB病史多年，先后接受过LdT、ETV、TDF及干扰素治疗。患者依从性差，致使病毒反复突破，又因肾功能较差，需换用对肾功能影响小，抗病毒效果更强且长期使用耐药率低的药物。由此可见，CHB患者需做好全程管理，避免患者自行停药，且要做好监测随访，警惕骨肾损伤，及时优化方案。

 

·专家点评·

 

在CHB的管理过程中，出现耐药后的用药选择较为复杂。本病例具有鲜明的时代特点，伴随着中国抗病毒药物的发展反复耐药和换药，若放在当今环境下，在发病之初直接选择一线用药则可有效避免类似的问题发生。在长期抗病毒治疗过程中，关注依从性和安全性是必须的，尤其是面对骨肾安全的保障时，如何在治疗之初或治疗过程中优化方案需要慎重考虑 。

 

病例2

纠结的抗病毒治疗问题

——天津市第三中心医院 刘磊医生

 

病例介绍

患者27岁女性，无吸烟饮酒史，饮食不规律、常加班，母亲患乙肝肝硬化。患者CHB病史20余年，入院3年前查体发现肝功能异常，ALT、AST升高两倍正常值上限左右。主诉无不适，间断服用保肝药物肝功能可恢复正常，停药反弹。

 

辅助检查

血清学检测：HBsAg 1835.54 IU/ml、HBeAg 294.92 S/CO、抗-HBc 9.29 S/CO

HBV病毒学检测：HBV DNA定量 2.25×10⁶ IU/ml

血液生化检查：ALT 92 U/L、AST 69 U/L

其他检查：肝硬度6.4 kPa、CAP207 dB/m、影像、体格检查正常

病理诊断：轻度慢性乙型肝炎，G1S1（图6）

 

图6. 病理诊断

 

入院诊断

慢性乙型病毒性肝炎（HBeAg阳性CHB）？

 

治疗经过

患者青年女性，年龄＜30岁，未婚未育，对核苷（酸）类似物（NAs）长期抗病毒治疗恐惧，对干扰素严重不良反应抵触，拒绝抗病毒治疗。考虑到患者既往服用保肝药可使ALT复常，此状况下根据2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》建议，患者需要超过30岁或者存在明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）才符合抗病毒治疗要求。而本患者并不符合要求，故于2021年3月使用双环醇保肝治疗，ALT无法复常，HBV DNA持续高水平复制。2021年6月，患者同意抗病毒治疗，在双环醇基础上加用TAF，7月生化指标复常，9月HBV DNA阴转（图7）。

 

图7. 诊疗监测

 

病例分析
 

根据《慢性乙型肝炎防治指南》2019版中对我国慢性HBV感染自然病程分期，该患者虽然具有HBeAg阳性CHB特点，但并无明显炎症坏死/纤维化，因此属于不确定期CHB。虽然患者抵触抗病毒治疗，但单纯保肝治疗已无法满足治疗需求，加用NAs后取得很好的治疗效果。2022年《扩大慢性乙型肝炎病毒治疗的专家意见》3指出，对于血清HBV DNA阳性患者，无论ALT水平高低，存在乙型肝炎肝硬化或HCC家族史则推荐抗病毒治疗；对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定的“不确定期”CHB患者，建议抗病毒治疗。因此，该患者是完全符合最新专家意见的，并且也从中取得了获益。

 

·专家点评·

 

该患者在初始就诊时，似乎符合免疫清除期的表现，加之本身症状轻微，肝脏穿刺的病理学显示G1S1导致的分期不明确进一步降低了患者抗病毒治疗的积极性。由于肝脏组织炎症反应并非均一呈现，病理检查存在误差，需要进一步结合无创技术、影像技术等进行全面判定验证水平。对于本患者而言，若经过完善的排查后确定是不确定期CHB患者，那么当前所采取的治疗手段是符合专家意见的，且未来可以进一步追求临床治愈。

 

病例3

一波三折，未来可期——一例乙肝肝硬化患者抗病毒之路

——首都医科大学附属北京佑安医院 康玮玮医生
 

 

 

病例介绍

患者35岁男性，无烟酒嗜好，无家族史。乙肝病史20余年，因发现尿蛋白阳性1天入院。

 

现病史

1年前

HBV病毒学检查：HBsAg、HBeAg、抗-HBc均阳性，HBV DNA 1.69×10³ IU/ml。

血液生化及其他检查：ALT 42 U/L，AST 46 U/L，TBIL 25.3 μmol/L，DBIL 9.5 μmol/L，ALB 42.1 g/L，PLT 83×10⁹/L，AFP 15.47 ng/ml。

腹部超声：肝硬化、肝内多发高低回声结节-性质待定。

胃镜提示：食管静脉曲张（中度），红色征阳性，胃静脉曲张（GOVI型），门脉高压性胃病。

治疗：ETV抗病毒治疗，同时抗纤维化、降门脉压治疗。

 

6月前

HBV病毒学检查：HBV DNA 46.8 IU/ml。

血液生化及其他检查：肝功能正常，PLT 77×10⁹/L，PTA 67%，AFP 10.85 ng/ml。

腹部超声：肝硬化、门静脉增宽（13mm），脾厚，肝内多发高低回声结节-性质待定，胆囊壁毛糙，胆囊体积大。肝弹性测定17.9 kPa。

治疗：ETV+TDF抗病毒治疗，余治疗不变。

 

1天前检查

HBV DNA 10 IU/ml，AFP 6.98 ng/mL，肝弹性测定14.4 kPa。血磷正常，尿常规提示潜血+、尿蛋白阴性、红细胞及白细胞正常，尿特种蛋白提示尿微量白蛋白51.8 mg/L，α1微球蛋白8.68 mg/L，β2微球蛋白<0.19 mg/L。

患者无不适，为进一步诊治收入院。

 

辅助检查

HBV病毒学检查：HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性。HBV DNA定量 10 IU/ml。

血常规：WBC 6.3×10⁹/L，HGB 148 g/L，PLT 85×10⁹/L。

凝血功能：PTA 77%。

AFP：6.87 ng/mL。其他消化及生殖系统肿瘤标志物正常。

尿常规：潜血1+，蛋白-，RBC-，WBC-，PH 6.6，比重1.019。

尿白蛋白肌酐比值（ACR）：69.1 mg/g。

自身抗体、血特种蛋白、抗链“O”、类风湿因子、血沉、血生化等基本正常。

腹部超声：肝硬化、门静脉增宽（13 mm），脾厚，肝内多发高低回声结节-性质待定，胆囊壁毛糙，胆囊体积大。

肝弹性测定：14.4kPa。

肝脏超声：肝右叶稍低回声超声造影后考虑良性，增生结节可能。

肾脏超声：未见异常。

电子胃镜：食管静脉曲张（重度），红色征阳性，胃静脉曲张（GOVI型），门脉高压性胃病

 

入院诊断

乙型肝炎肝硬化 代偿期

食管静脉曲张（重度）

胃静脉曲张（GOVI型）

门脉高压性胃病

微量白蛋白尿

 

治疗经过

考虑微量蛋白尿为肾小球性蛋白尿，可能由药物或肝病引起。更换TAF抗病毒治疗，坚持抗纤维化治疗，降门脉压治疗，暂不对肾病进行药物干预，定时复查肝肾指标。换药6个月后复查尿潜血消失，尿微量白蛋白恢复正常，此后多次尿检均维持正常（图9）；近2年HBV DNA未检测到（图8），肝功能持续正常，肝脏弹性改善，肝硬化改善。

 

图8. HBV DNA定量检测

 

图9. 尿特种蛋白定量检测

 

病例分析

 

本患者病程中无腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，处疾病代偿期，符合抗病毒用药指征。其微量蛋白尿的产生可能为肾小球性蛋白尿，结合病史考虑乙肝相关性肾炎或药物相关肝损伤。我国一项真实世界研究显示⁴，华东地区有TDF暴露史的CHB患者微量白蛋白尿的发生率高达19.35%，为病因判断指导了方向。本患者治疗中采取了《慢性乙型肝炎防治指南》2019版“应用TDF发生肾脏疾病或存在高危风险时，建议改用ETV或TAF”的建议，并取了良好疗效。

 

·专家点评·

 

对于该乙肝肝硬化病例的抗病毒治疗及方案优化完全合乎规范。由于患者持续存在微量蛋白尿，需要进一步明确患者肾脏疾病病因所在，以确定后续治疗方案的选择。在本病例的治疗中，虽然通过将TDF换为TAF改善了患者肾脏状况，但仍需归纳更多收据、总结规律，以支持临床实践。此外，该患者病程较长，危险程度高，在未来需进一步关注其肝癌发生风险，为其争取最大获益。

 

参考文献：

 

1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1)

 

2. Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. AASLD2018, Poster 381

 

3. 中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2):6.

 

4. Gu et al. Cross-sectional retrospective analysis of clinical characteristics of chronic hepatitis B patients with oral antiviral treatment in eastern China[J]. Virology Journal, 2021, 18(1):1-7.