南方医科大学南方医院   陈金军教授

 

编者按

 

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，治疗困难且病死率高。多年来，一直是各国学者研究的热点。在第31届APASL年会上，专题讨论了“新的肝衰竭救治方法”，我国南方医科大学南方医院陈金军教授受邀做了“双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗慢加急性肝衰竭（ACLF）”的精彩演讲。会议期间，陈金军教授接受了本刊的专访，针对炎性因子参与ACLF发病机制和DPMAS治疗的话题，分享了研究进展和临床经验。

 

炎性因子参与了ACLF的发病机制

 

 

肝衰竭的发病机制复杂，病情变化快，短期病死率可以高达60%-70%。平时常见的肝衰竭，是在肝硬化或者慢性肝病的基础上，再次发生急性打击的慢加急性肝衰竭（ACLF）。在肝衰竭的发生机制中，最主要的细胞因子是肿瘤坏死因子（TNF）α、白介素（IL）-6和高迁移率族蛋白（HMGB）-1等其他很多炎性因子，参与了细胞损伤的发生机制，这些炎性因子大部分是由单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及粒细胞或血小板等释放的。

 

在肝衰竭，尤其是急性肝衰竭的整个过程中，细胞因子作为信号转导的介质，募集炎症细胞，和临床炎症反应是比较吻合的。在肝衰竭早期，这种炎症因子风暴比较明显和剧烈，患者处于无菌性的炎症状态，是干预救治和预防肝衰竭进展的最好时间窗口，或者说“黄金窗口”。

 

DPMAS治疗ACLF的最佳适应证

 

证据最多、成功率最高的肝衰竭救治措施是肝移植，1年和2年存活率分别为90%和85%以上，然而，全球范围内多数患者无法接受肝移植治疗。目前，肝衰竭的主要救治措施是人工肝脏支持系统，尤其是国内开展较多，多数是双重血浆分子吸附系统（DPMAS）和血浆置换（PE）单用或联合治疗。目前，正在进行由中国肝炎基金会发起的“远航计划”研究，全国38家中心参与，主要目的是对DPMAS的最佳适应症进行评估，包括适用于哪些患者、合适的治疗时机以及治疗次数。

 

从目前小样本的研究数据来看，适合DPMAS的第一种情况是胆红素水平较高的患者，第二种情况是ACLF的早期和中期，这个阶段患者体内的炎症因子和各种毒素相对较多，进行DPMAS治疗的投入产出比更高，而ACLF后期是免疫耐受和免疫激活相对平衡的状态，更倾向于免疫耐受状态，细胞因子从原来的致病因子变成了抗炎因子，此时再进行DPMAS治疗的效果可能不如早期和中期。目前，还没有很好的标记物，对哪个阶段适合DPMAS治疗进行区分。

 

在“远航计划”中，对入组650对患者基线时的血液和尿液标本进行分析，希望能够找到标记物，可以对这些患者做一个“画像”，确定哪些患者和什么时机适合DPMAS治疗，期待研究结果提供更多的证据，对目前早期和中期适合治疗的想法进行验证。

 

人工肝支持系统治疗肝衰竭的原理和疗效评估
 

 

 

目前的人工肝脏支持治疗，一方面是通过细胞因子吸附、胆红素吸附和胆汁酸吸附，去除毒性物质；另一方面是补充有益的物质，诸如通过血浆置换，可以把凝血因子、补体和和白蛋白等有益物质补充到体内。

 

对于去除细胞因子等毒性物质，现在国内最常用的模式是DPMAS，通过两个吸附柱，分别吸附胆红素、胆汁酸和炎性因子等毒素物质，两个柱子的组合，可以使胆红素和炎性因子降低1/3或以上。根据吸附柱采用树脂的性能不同，吸附细胞因子的类型和能力也不同。目前，国外正在进行活性炭吸附治疗方面的研究，可以去除活性炭结合的脂多糖等毒素物质。另外，分子吸附再循环系统（MARS）以白蛋白作为载体，可以清除白蛋白结合的有毒物质。总之，通过吸附治疗，可以去除体内循环中的一些毒性物质。

 

在上述提到的远航计划中，留存患者治疗前后的样本，通过蛋白组学和代谢组学等方法，分析DPMAS治疗能够减少和增多哪些物质，对这些物质减少或增多和预后的关系进行评估。

 

那么，我们如何判断临床疗效呢？人工肝支持系统治疗一次后，胆红素水平可以下降，但是对于患者的治疗获益还要看最终的28天和90天结局。根据临床经验，如果患者的食欲、体力、精气神和睡眠都有好转，可以提示吸附去除的因子更多是引起疾病的物质，如果患者接受人工肝治疗后的自觉症状加重，则提示吸附去除的因子更多是对患者有帮助的物质，现在这还是一个黑箱中的问题，我们还不知道哪些患者适合这种细胞因子吸附治疗，适合什么样的吸附柱治疗，希望“远航计划”会给我们提供更多的证据。当然，肝衰竭的发病机制非常复杂，有多种蛋白和其他成分参与，需要更多的机制研究，可能需要研发更多的吸附柱用于吸附治疗。

 

IL-22是有前景的ACLF治疗候选药物

 

实际上，肝衰竭的发病机制是一个连贯的过程，在早期，诸如IL-6和TNF-α等细胞因子可以促进疾病的发生和进展，称为炎症因子，但是到了后期这些炎症因子也会促进肝脏的再生，要辩证和动态地看待这些细胞因子的作用。所以，上述细胞因子吸附的时机非常重要。

 

肝细胞再生对于肝衰竭的救治非常重要，也一直是肝衰竭研究的热点和难点。目前研究较多的是IL-22，可以促进肝细胞再生，也可以产生一些抵抗病原体的物质，我国科学家在这方面做了大量研究，是非常有应用前景的候选药物。目前，正在对一种长效IL-22制剂药物（每周注射一次）进行临床注册，全国总共6家中心，由上海交通大学医学院附属瑞金医院的谢青教授牵头，南方医科大学南方医院、吉林大学第一医院、首都医科大学附属北京佑安医院、重庆医科大学附属第二医院和江苏省人民医院参与的Ib期研究，正在入组轻-中度ACLF患者，对IL-22治疗的安全性和有效性进行评估。该项研究可能是以细胞因子为手段救治肝衰竭的一种最新的尝试。此外，还有其他一些研究也在进行当中，我们期待有更多的新药可以用于临床。