编者按：全身系统疗法在肝细胞癌（HCC）领域经历了2007年至2017年的“十年阵痛期”后，于近年来呈现井喷之势，多种新型治疗方案经临床试验证实较传统治疗可大幅度提高晚期HCC患者的长期生存，而大量潜在有效治疗方案也在等待研究结果的进一步出炉。

 

值此第72届美国肝病研究学会年会（AASLD2021）召开期间，《国际肝病》特别策划了一场关于肝癌系统疗法的圆桌会议。由北京大学国际医院梁军教授担任会议主持，特邀上海交通大学医学院附属仁济医院茅益民教授和解放军东部战区总医院全军肿瘤中心肿瘤内科刘秀峰教授，就当前HCC系统疗法、治疗新靶点以及不良事件管理三个方面的前沿进展展开深入讨论。

 

1 HCC的治疗策略在过去五年中发生了革命性的变化，现有的治疗方案有哪些？正在进行临床试验和/或批准的新治疗方案又有哪些？
 

 

梁军教授：近年肝癌的系统治疗呈现出欣欣向荣的局面：除传统靶向治疗药物外，随着以IMbrave 150研究和Orient-32研究为代表的免疫联合靶向治疗的成功，抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体T细胞（TCR-T）也开始在肝癌治疗领域进行尝试。目前可用于晚期肝癌一线治疗的联合治疗方式包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗（双达组合）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合），二线免疫治疗包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗。

 

虽然目前已有上述多种晚期HCC治疗方案，但临床仍有部分问题尚待解决，例如联合治疗方案的选择、局部治疗与全身治疗的联合、新型靶点的开发、治疗优势人群的探索以及免疫治疗的进一步扩展等。

 

茅益民教授：中国HCC有如下特点：①年新发病例数全球最高；②主要病因为病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）的感染及HBV所致的肝硬化。但随着我国脂肪肝发生率的逐年提高，脂肪肝-肝硬化-肝癌成为当前不容忽视的问题，使得肝癌防控面临巨大挑战。

 

在晚期肝癌的治疗领域，随着新药、新疗法的研发成功，晚期肝癌患者生存期得到了延长；但众多的一线和二线治疗中，何种治疗方式或治疗组合是最佳选择，仍需不断探讨。而在早中期肝癌阶段，随着系统治疗的前移，以TACE为代表的局部治疗在联合靶向或免疫治疗后，患者能否得到更长的生存获益需要循证医学证据进一步证实。

 

刘秀峰教授：肝癌领域系统治疗药物众多，包括小分子TKI、靶向治疗单克隆抗体以及免疫检查点抑制剂，但真正从治疗靶点角度而言，尤其是高龄、肝癌细胞分化程度高的患者，更需要寻找驱动基因进行靶向治疗。

 

中国肝癌患者多为病毒性肝炎所致，有别于国外的代谢性肝病或脂肪肝病因。病因的不同导致年龄特征在国内外也有所不同：国内大部分患者平均年龄在50岁左右，而国外患者年龄为60~80岁。对于代谢性肝病所致肝癌，免疫联合治疗无效，其原因可能为存在肝癌驱动基因，因此这部分患者表现出的当前系统治疗“耐药”，很可能为原发性耐药，在治疗之初建议单独列出进行鉴别。

 

由于中晚期肝癌治疗组合方案的增多，在系统治疗一线、二线和三线的治疗线数定位上，临床存在很大困扰。同时当系统治疗联合局部治疗时，国内临床试验的操作标准化以及肝癌患者的分层化还有待进一步加强。中国肝癌的发生发展有独特的自身规律，临床研究需建立在立体序贯的模式之上。在未来除TKI联合PD-1抑制剂以外，PD-1抑制剂联合CAR-T或TCR-T，需要对肿瘤微环境有进一步精准评估，通过评估肿瘤复发制定治疗模式。而在治疗策略的制定中，需肿瘤内科、肝脏外科、肝病科、介入科、放疗科的通力合作，对整体肝功能、门静脉压力、肠道菌群等进行全面评估。

 

2 临床研究过程中该如何对HCC治疗靶点进行识别以评估对治疗的应答、并实现对疾病的精准治疗？

 

刘秀峰教授：①识别肝癌“超进展”患者。PI3K、Wnt/β-catenin以及PTEN位点的激活与肝癌超进展明确相关，而以上靶点往往是由脂肪肝、酒精肝所致，因此需在免疫组化层面对以上靶点进行鉴别。②一线TKI各有千秋。当前的晚期肝癌一线TKI治疗均为多通路作用，其中索拉非尼、瑞戈非尼和多纳非尼作用机制类似；阿帕替尼抗血管作用更强但副反应也更大；而仑伐替尼在中国亚组人群中显示出独特的抗肝脏纤维化作用，提示其对肝功能保护可能有一定作用。③今年发现的肝癌治疗最新靶点包括LAG3、TIM3以及CD105，新药方面包括AK104（PD-1/CTLA-4双抗），有可能在未来慢慢走向临床。④中晚期肝癌的局部治疗以及对肿瘤应答层面的疾病精准治疗，也会是未来的发展方向。

 

茅益民教授：①肝癌的发生为多因素多靶点。肝癌需覆盖多靶点制定整体治疗策略，而近年报道的部分新靶点，尚未在临床得到真正验证并进行治疗转化，能否通过阻断靶点缓解肿瘤并延长患者的生存期需临床研究证实。②区分肝癌系统治疗获益人群。不同的晚期原发性肝癌患者，并非都会从靶向治疗中获益。对于当前已上市药物，区分肝癌患者对某种联合疗法的治疗反应，是我们在临床中更需进一步深入探讨的话题。

 

梁军教授：①新发靶点需进一步验证。LAG3、TIM3以及AK104，目前从初期结果看在肝癌治疗中效果理想，但副反应难以逾越，而以上靶点是否为肝癌特异性靶点有待进一步探索。②细胞治疗应用于实体肿瘤有待考验。当前研究热点聚焦于TCR-T或CAR-T等细胞治疗，对实体肿瘤表面抗原的精准结合以及有效浸润到肿瘤内部仍为当前的技术难题。③当一线治疗后，依据何种靶点选择二线治疗需进一步讨论。

 

3 围绕当前和新出现的治疗策略，该如何对晚期HCC患者系统治疗相关不良事件等进行管理？

 

茅益民教授：在进行肝癌治疗时，我们除关注抗肿瘤治疗药物的疗效外，还需关注药物的安全性。免疫检查点抑制剂在抗肿瘤的应用过程中，会引起内分泌系统、肺部、心脏、肝脏、神经系统、皮肤系统等全身各个系统的不良反应，而其中的难点是对肝癌患者应用免疫检查点抑制剂带来的肝损伤。我国的大部分肝癌患者合并基础肝病，当在免疫检查点抑制剂治疗过程中出现转氨酶升高，肝损伤的病因鉴别诊断尤为关键，直接决定是否停用抗肿瘤治疗。

 

建议采用如下管控措施降低临床风险：①合理选择肝癌治疗药物。对接受器官移植或合并自身免疫系统疾病的特殊人群，免疫检查点抑制剂可能会导致自身免疫相关不良反应，这类患者建议进行靶向治疗。②密切监测。在肝癌系统治疗全程进行全身各系统的不良反应监测，当出现疑似不良反应时，进行及时评估。③个体化临床决策。当确认不良反应与抗肿瘤治疗相关时，进一步治疗决策需要进行个案讨论。总体而言，对患者进行抗肿瘤治疗时需进行获益和风险的全面评估，并且在临床中一定重视抗肿瘤药物引起的不良反应。

 

刘秀峰教授：当治疗过程中出现不良反应时，首要进行的就是鉴别原因，而鉴别模式可参考药物性肝损伤判定整体流程。《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（2021年版）中在不良反应管理中与ESMO和AASLD略有不同：对于1~2级的不良反应，可以先进行观察；对于≥3级的不良反应，需要进行全面评估，从激素常见并发症如自发性腹膜炎、门脉高压性胃病等角度考虑激素治疗的可行性，而当决定使用激素时则需要非常果断。

 

梁军教授：在晚期肝癌系统治疗安全性管理方面，需要注意以下几点：①高危人群的识别。对于年龄偏大、合并自身免疫性疾病以及曾经出现过不良反应的患者，需高度关注。②关注药物的剂量和时程。免疫治疗的副反应一般发生在用药3~4周，这是临床大夫非常需要关注的时间节点。③仔细并全面评估。对应用免疫治疗的患者，临床医生应对患者全身进行细致观察，准确判断免疫治疗副反应。④掌握激素治疗免疫相关副作用。当出现免疫治疗不良反应时，用不用激素、何时用激素以及激素的用量，临床医生均应娴熟掌握。

 

总结

 

梁军教授在最后总结到，当前免疫治疗在肝癌领域已取得革命性进展，但仍有很多问题困扰着我们，而将来的细胞治疗和瘤苗治疗能否在肝癌领域应用也有待验证。在系统治疗副作用方面，我们需要做到胸中有数：对药物有数、对患者有数、对可能出现的症状有数、对治疗有数，合理处理系统治疗不良反应。