编者按：今年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）于2021年11月12日至15日在线举行。11月13日上午专题为“Advances with Approved HBV Therapies”的平行会议上，加拿大多伦多综合医院病毒学肝炎治疗中心Grishma Hirode做了题为“NUCLEOS（T）IDE ANALOGUE WITHDRAWAL IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS LEADS TO LIMITED SUSTAINED REMISSION IN THE ABSENCE OF HBsAg LOSS: RESULTS FROM THE RETRACT-B STUDY”的口头报告（AASLD2021, oral-22.）^[1]。本期特邀海军军医大学第一附属医院感染科主任万谟彬教授对该研究进行详细点评，具体内容如下。

 

 

研究介绍

 

这项研究的目的是评估核苷（酸）类似物（NA）长期治疗的患者停用NA后的病毒学应答和生化学应答情况，特别是其中未获得HBsAg消失的患者的结局。研究人员选取NA治疗后获得病毒抑制和HBeAg阴性的患者1557例进行停药随访。随访的临床结局为HBsAg消失、再治疗、肝功能失代偿、肝细胞癌、HBeAg阳转、死亡。停药后1年内失访患者612例。采用生命表法（life-table methods）评估维持停药患者的比例。停药1年以上仍维持HBV DNA≤2000 IU/mL和ALT≤1.5×ULN、且HBeAg阴性无肝功能失代偿的患者定义为疾病缓解。

 

纳入研究的945例患者中，男性73%、亚裔91%、高加索裔9%；停药前恩替卡韦治疗者62%、替诺福韦治疗者29%；NA治疗前HBeAg阳性者16%。这些患者停药1年内有50%出现HBV DNA>2000 IU/mL和（或）ALT 升高>1.5×ULN。停药1年时患者年龄53±12岁、平均HBsAg水平2.5±1.0 log10 IU/mL、平均HBV DNA 3.1±1.7 log10 IU/mL、平均ALT 0.8×ULN（0.5~1.2）。随访中患者出现病情持续缓解和（或）HBsAg消失的比例在停药后2、3、4年分别为45%、36%、31%；但不伴有HBsAg消失的患者病情持续缓解的比例较低，在停药后2、3、4年分别为38%、 27%、20%。停药4年时HBsAg消失者占9.7%、再治疗患者占36%。停药1年后出现HBV DNA或ALT升高者604例，其中43%的患者接受了再治疗、2%出现HBsAg消失、55%维持停药但未出现HBsAg消失。

 

研究者认为，尽管观察到患者在停药后出现HBV DNA或者ALT波动现象，但在继续停药期间多数患者的HBV DNA或ALT并未持续升高在停药4年仍维持临床缓解。对于停药1年后出现HBV DNA或ALT升高是否影响疾病进展，轻微的病情活动是否应进行NA再治疗等问题需要进一步研究。

 

点评

 

目前临床已经形成共识，CHB患者NA抗病毒治疗需要长期用药，有的患者甚至需要终身用药。欧美、亚太及我国的肝病相关专业学会都有关于NA治疗的停药标准，对临床有很大指导意义。但是HBeAg阳性患者即使达到停药标准，停药后仍有一定比例的复发率；HBeAg阴性患者停药标准达成率很低。临床实践证实，没有达到停药标准的患者停药后复发率很高，有的患者甚至出现肝功能失代偿等严重后果。因此，NA治疗时什么时候停药、如何停药及停药后的结局仍是临床关注的热点问题。

 

迄今为止，关于NA治疗患者停药后长期随访结局的多中心、大样本研究，特别是对并未达到指南规定的停药标准患者停药后长期随访的研究报道仍较少。本研究在这方面做了有益的尝试，纳入研究的患者数较多、随访时间较长，很有临床指导意义。

 

这项研究结果提示，大多数患者在停药后随访4年仍维持临床缓解，其中部分患者甚至出现HBsAg消失；有的患者停药后出现HBV DNA或ALT升高，但患者不一定会出现病情持续进展。这似乎提示，NA长期治疗患者只要维持HBV DNA持续抑制和HBeAg持续阴性也可以考虑停药观察。

 

但有几点是值得商榷的，其一是这项研究并没有设置不停药而继续NA治疗患者的对照组，不排除继续NA治疗的患者四年随访仍维持临床缓解的比例更高、临床获益更大。其二是随访观察到停药1年后患者出现HBV DNA或ALT升高者604例，提示停药后病毒学复发或伴有临床复发率占63.9%（604/945），其中43%的患者接受了再治疗。停药4年时总共接受再治疗患者占36%。提示有约1/3的患者停药失败，而停药复发未接受再治疗的患者中不排除有病情持续进展者。其三是停药4年时出现HBsAg消失的患者占9.7%，可能会高于持续NA治疗者，但不排除这种获益是由于停药复发激起机体免疫清除反应所致。这种免疫清除反应也会同时产生肝细胞损伤，一定程度上会导致病情进展。因此，这项研究结果尚不能为修改现行NA停药标准提供依据，使用一线NA药物长期维持治疗仍是当前的最佳选择。

 

 

专家简介

 

万谟彬

 

海军军医大学（原第二军医大学）第一附属医院（上海长海医院）感染科主任医师，教授。曾长期担任本学科主任和学科带头人。

 

从事感染病和肝脏病专业临床工作近40年，对常见感染病和慢性肝病诊治有丰富经验，特别是对病毒性肝炎的诊治及抗病毒治疗有独到的见解。

 

曾连续多届担任中华医学会感染病分会委员（第6~9届）；担任上海市医学会感染病专业委员会副主任委员和感染与化疗专业委员会副主任委员；担任解放军医学会传染病专业委员会常委；上海市医学会资深会员

 

曾担任《中华传染病杂志和中华肝脏病杂志》编委，《感染与化疗杂志》副主编。曾与全国著名专家一道参与或执笔中国《慢性乙型肝炎防治指南》和《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》

 

曾获“中华医学科技奖”，“上海市医学科技奖”，“军队科技进步奖”等奖项

 

参考来源

 

[1]Grishma Hirode, Bettina E. Hansen, Chien-Hung Chen, et al. NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE WITHDRAWAL IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS LEADS TO LIMITED SUSTAINED REMISSION IN THE ABSENCE OF HBsAg LOSS: RESULTS FROM THE RETRACT-B STUDY. AASLD2021, oral-22.