刘诗  孙剑

南方医科大学南方医院

 

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是重大的全球性公共卫生问题，每年可导致约89万人死亡，其中肝细胞癌（HCC）是重要死亡原因。尽管抗病毒治疗可以显著降低慢乙肝患者HCC发生率，但仍有部分接受抗病毒治疗的患者逐渐进展为HCC。因此，鉴定经治慢乙肝患者发生HCC的危险因素，识别HCC高风险人群，将有助于慢乙肝患者疾病监测方案和临床管理策略的优化。血清HBV RNA是慢性HBV感染的新型生物标志物，可作为肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的无创替代标志物。南方医科大学南方医院孙剑教授团队在今年美国肝病研究学会年会（AASLD2021）报告的一项研究显示，血清HBV RNA水平是接受核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者发生HCC的独立危险因素（Poster-705）。

 

 

研究介绍

 

基于一项来自南方医院肝病中心前瞻性的长期随访的慢乙肝抗病毒治疗队列，这项研究共纳入了3568名接受恩替卡韦、替诺福韦酯、阿德福韦酯或替比夫定等核苷（酸）类药物治疗的患者。患者入组后，每6个月接受一次疾病监测，直至发生HCC或研究结束。该研究采用荧光定量PCR方法检测患者入组时（定义为基线）的血清HBV RNA水平，并应用Cox比例风险模型评估HBV RNA水平对HCC发生风险的影响。

 

结果显示，中位随访4.49年（IQR：3.68~5.06）后，该研究队列中有115名慢乙肝患者发生HCC。在基线，有2379例（66.68%）患者血清HBV RNA阳性，且与HCC发生风险增加独立相关[校正危险比（aHR=1.73，P=0.018）]。基线HBV RNA阳性的患者和HBV RNA阴性的患者5年HCC累积发生率分别为3.9%和2.1%（P=0.007）。HBV RNA水平为609~100 000 copies/mL和 >100 000 copies/mL的患者发生HCC的风险较HBV RNA阴性患者分别升高1.68倍和2.03倍。此外，核苷（酸）类似物启动后HBV RNA持续阳性时间较长（>2年）的患者发生HCC的风险比时间较短（≤2年）的患者高3.13倍（P=0.001）。

 

综上所述，血清HBV RNA与接受抗病毒治疗慢乙肝患者的HCC发生风险独立相关。实现血清HBV RNA转阴将有利于慢乙肝患者长期治疗的预后，提示其可作为潜在的抗HBV治疗替代终点之一。

 

点评

 

近年来，血清HBV RNA的临床应用价值备受关注。以往研究表明血清HBV RNA主要为前基因组RNA（pgRNA），与慢乙肝患者肝内cccDNA转录活性相关。此外，血清HBV RNA可有效预测慢乙肝患者抗病毒治疗应答（包括核苷（酸）类似物和干扰素治疗），也与核苷（酸）类似物停药后病毒学复发和临床复发相关。但目前关于血清HBV RNA与HCC发生发展关系的研究较少。此前有研究报道HCC患者HBV RNA水平与术后复发相关。这项研究利用大样本慢乙肝临床队列阐明了在核苷（酸）类似物治疗过程中，高水平血清HBV RNA可显著增加慢乙肝患者发生HCC的风险，提示血清HBV RNA转阴在抗HBV治疗过程中的重要性，也进一步证明了血清HBV RNA的临床应用价值。抗病毒治疗时代，绝大部分患者血清HBV DNA低于检测下限，而血清HBV RNA水平不受核苷（酸）类似物药物直接影响，因此有望用于HBV DNA转阴后肝内病毒转录复制状态以及抗病毒治疗效果的进一步评估。

 

 

专家简介

 

孙剑教授

 

二级教授，主任医师，博导

 

南方医科大学南方医院党委委员、副院长

 

广东省医学会感染病学分会第十届委员会候任主任委员、中华医学会肝病学分会肝炎学组副组长、中华医学会感染病学分会委员等

 

2019年教育部“长江学者”特聘教授、2018年科技部中青年科技领军人才、2017年广东省“珠江学者”特聘教授

 

获2021年广东省丁颖科技奖、2018年吴孟超医学青年基金奖、获2017年广东省科技进步一等奖（第一完成人）、2015 国家科技进步奖二等奖（第四完成人）、2014中华医学科技奖二等奖（第二完成人）

 

Liver International副主编、Journal of Medical Virology副主编、Journal of Hepatology编委、Clinical Gastroenterology and Hepatology编委

 

发表SCI论文89篇，代表作发表在包括Nature Medicine、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等上

 

 

论文第一作者

 

刘诗

 

南方医科大学南方医院感染内科2019级博士研究生

 

导师：孙剑教授

 

主要从事慢性乙型肝炎基础与转化医学研究，重点研究血清HBV RNA的分子特征及临床意义

 

2020年获研究生国家奖学金、南方医科大学优秀研究生

 

以第一作者发表SCI论文7篇，影响因子合计71.467，代表性成果发表在Hepatology、Clin Infect Dis 、Aliment Pharmacol Ther 等肝病学或传染病学知名期刊。参与国家自然基金面上项目2项