编者按：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压等代谢综合征相关的肝脏疾病。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD进展中的重要环节，可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌等。延缓、阻止、逆转疾病进展，改善临床结局等是NASH的治疗目标。当下基于NASH研发的新药喷涌，在今年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）期间，多项有关NASH新型疗法的临床研究进展公布，展示了很多可喜的数据。本期《国际肝病》特邀上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高教授对会议期间进行的NAFLD/NASH新型疗法专场口头报告中的6项研究作深入点评。

 

01  IIa 期试验（LIFT研究）示肝脏分布的FXR激动剂TERN-101治疗NASH具有良好的安全性和有效性特征

 

法尼醇X受体（FXR）激动剂在临床上有望用于NASH治疗，但其存在安全性/耐受性限制。TERN-101是一种有效的非甾体FXR激动剂，具有增强的肝脏分布，正在开发用于NASH治疗。Rohit Loomba等人进行的这项研究，是一项双盲、安慰剂对照的2a期研究，纳入100例患有临床或组织学NASH且无肝硬化、MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）≥10%和丙氨酸转氨酶（ALT）水平≥43 IU/L（男性）或≥28 IU/L（女性）的成人患者，并将其随机分配至安慰剂组或TERN-101组（5、10或15 mg），进行为期12周的治疗。主要终点是安全性；次要和探索性终点包括ALT、MRI-PDFF和校正T1（cT1）弛豫时间的变化。结果显示，TERN-101总体安全且耐受性良好，没有因不良事件而停药。治疗可显著降低ALT、cT1和MRI-PDFF（图1）。

 

范建高教授点评表示，尽管有皮肤瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇增高、高密度脂蛋白胆固醇下降，但TERN-101总体安全且没有病例因为不良反应而停药。此外，该药在减少肝脏脂肪含量方面具有一定的效果，值得进一步探究。

 

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图1.TERN-101治疗显著改善ALT、cT1和MRI-PDFF

（引自AASLD2021, oral abstract 143.）

 

参考来源：Rohit Loomba, Kris V Kowdley, Raj Vuppalanchi, et al. LIVER-DISTRIBUTED FXR AGONIST TERN-101 DEMONSTRATES FAVORABLE SAFETY AND EFFICACY PROFILE IN NASH PHASE 2a LIFT STUDY. AASLD2021, oral abstract 143.

 

02  中美一项全球II期随机、安慰剂对照试验（FASCINATE-1）示新型脂肪酸合成酶抑制剂TVB-2640治疗NASH具有很好的临床疗效和安全性

 

肝脏新生脂肪生成增加会诱发脂毒性，从而导致NASH的发生。TVB-2640是一种口服、每日一次的小分子FASN抑制剂，可减少肝脏脂肪合成，抑制炎症和纤维化途径。这项2a期、多中心、安慰剂对照研究评估了TVB-2640在美国和中国患者中的疗效和安全性。结果显示，尽管基线和种族特征不同，但美国和中国患者的肝脂肪和ALT均下降（图2）。

 

结合研究结论，范建高教授点评表示，TVB-2640改善了与NASH相关的生物标志物，具有良好的安全性和耐受性。新型脂肪酸合成酶抑制是一种很有前途的治疗NASH的方法。

 

（一项全球2b期随机、双盲、安慰剂对照活检研究已经启动。）

 

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图2.中国和美国的TVB-2640 50 mg联合队列

（引自AASLD2021, oral abstract 141.）

 

参考来源：Rohit Loomba, Mary E. Rinella, Stephen A. Harrison, et al. NOVEL, FIRST-IN-CLASS, FATTY ACID SYNTHASE (FASN) INHIBITOR TVB-2640 DEMONSTRATES ROBUST CLINICAL EFFICACY AND SAFETY IN A GLOBAL PHASE 2 RANDOMIZED PLACEBO-CONTROLLED NASH TRIAL (FASCINATE-1) CONDUCTED IN THE US AND CHINA. AASLD2021, oral abstract 141.

 

03  TROPIFEXOR联合CENICRIVIROC治疗成人伴纤维化NASH患者的安全性和有效性：2b期串联研究48周结果

 

TANDEM（NCT03517540）是一项2b期随机双盲研究，旨在评估TROPIFEXOR（TXR; 140 μg或90 μg）和CENICRIVIROC（CVC; 150 mg）联合治疗伴肝纤维化的NASH患者的安全性、耐受性和疗效，并与各自的单一疗法进行比较。结果显示，与TXR和CVC单药治疗相比，TXR+CVC联合治疗48周安全且耐受性良好（表1）。TXR单独或联合CVC治疗均显示ALT和体重持续下降，与其他FXR研究结果一致。研究中期受COVID-19限制可能会减弱TXR对体重减轻的影响。组织学和生物标志物评估未显示TXR+CVC与单药治疗相比有治疗益处。包括人工智能辅助组织学在内的进一步评估正在进行中。

 

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表1.与TXR和CVC单药治疗相比，TXR+CVC联合治疗48周安全且耐受性良好

 

（引自AASLD2021, oral abstract 142.）

 

参考来源：Quentin M. Anstee, Kathryn Jean Lucas, Sven M. Francque, et al. SAFETY AND EFFICACY OF TROPIFEXOR PLUS CENICRIVIROC COMBINATION THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH FIBROTIC NASH: 48 WEEK RESULTS FROM THE PHASE 2b TANDEM STUDY. AASLD2021, oral abstract 142. 

 

04  HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）治疗与晚期慢性肝病的肝功能保持相关：来自SHUNT-V研究的结果

 

慢性肝病（CLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疾病进展是可变的，可能受共病条件和合并药物治疗的影响。在美国贝勒大学医学中心Robert S. Rahimi博士报告的这项研究中，纳入270例患有代偿性肝硬化、F3期纤维化且血小板计数<175 000，或Child-Pugh B无难治性腹水、顽固性脑病或静脉曲张出血史的患者。采用HepQuant SHUNT试验来评估NASH、糖尿病（DM）和药物治疗对参加SHUNT-V研究的CLD受试者肝功能和门静脉系统分流的影响。结果得出，在临床稳定但晚期CLD的SHUNT-V研究中，同时使用他汀类药物与肝功能保持和减少门静脉系统分流独立相关。HepQuant SHUNT试验可能有助于量化CLD的治疗效果。表2为基于他汀类药物、DM、NASH和糖尿病药物治疗在内的多因素回归模型。

 

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表2.多因素回归模型显示，他汀类药物的使用是疾病严重程度指数（DSI）和分流降低的主要因素

 

（引自AASLD2021, oral abstract 144.）

 

参考来源：Robert S. Rahimi, Annette C. and Harold C. TREATMENT WITH HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS (STATINS) IS ASSOCIATED WITH PRESERVATION OF HEPATIC FUNCTION IN ADVANCED CHRONIC LIVER DISEASE (CLD): RESULTS FROM THE SHUNT-V STUDY. AASLD2021, oral abstract 144. 

 

05  HTD1801治疗带来的肝脂肪含量降低与改善血糖控制、减轻体重和降低ALT密切相关

 

HTD1801是小檗碱和熊去氧胆酸的离子盐。Stephen A Harrison报告的这项研究是一项2期、随机（1:1:1）、双盲、概念验证研究，比较了HTD1801 500 mg和1000 mg与安慰剂（PBO）（每日两次）在假定NASH和T2DM患者（接受稳定治疗）中18周的疗效。结果显示，HTD1801可显著降低肝脂肪含量（LFC）。NASH合并症的其他治疗益处包括改善血糖控制、降低肝脏相关酶、甘油三酯和LDL胆固醇（LDL-c）水平以及减轻体重。表3中，单因素分析显示HbA1c、ALT和GGT的变化都与LFC的变化相关；而组合回归模型显示，GGT不再被视为具有预测性（P>10%）。

 

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表3.单因素和组合回顾模型分析ALT等预测因子与LFC的相关性

 

（引自AASLD2021, oral abstract 140.）

 

参考来源：Stephen A. Harrison, Nadege T Gunn, Guy W Neff, et al. REDUCTION IN LIVER FAT CONTENT WITH HTD1801 (BERBERINE URSODEOXYCHOLATE) IS CLOSELY ASSOCIATED WITH IMPROVED GLYCEMIC CONTROL, WEIGHT LOSS, AND REDUCED ALT. AASLD2021, oral abstract 140. 

 

06  使用BIO89-100治疗导致脾脏体积减小，这与肝脂肪含量和pro-C3水平的相对变化有关

 

在NAFLD的早期阶段，由于脂肪变性引起的正弦稳态变化，门静脉压可能开始升高。这些变化可能会导致纤维化和门静脉高压的进展。FGF21是一种调节碳水化合物、脂质和能量代谢的内源性激素。FGF21类似物可改善NASH患者的肝脏和代谢异常。在一项针对NASH受试者的1b/2a期POC研究中，一种糖聚乙二醇化FGF21类似物BIO89-100通过MRI-PDFF导致肝脂肪分数和体积显著降低，同时具有代谢益处和良好的安全性和耐受性。

 

这项事后分析纳入了81例经MRI-PDFF和活检证实的肝脂肪≥10%的NASH或表型NASH（中心性肥胖伴T2DM，ALT或FibroScan弹性成像评分升高）受试者。这些受试者被分到6个试验组（3、9、18或27 mg QW；18或36 mg Q2W）或安慰剂组，接受12周的治疗。评估BIO89-100对NASH受试者脾脏体积的影响。这项概念验证研究结果显示，基线检查时脾脏体积越大，肝脏体积和VCTE评分越高。BIO89-100治疗第50天脾脏体积减小；通过MRI-PDFF、肝脂肪体积和pro-C3水平，脾脏体积减少与肝脂肪减少相关（图3）。范建高教授点评表示，从无创指标评估角度来讲，在NASH新药研发过程中，要关注脾脏体积的变化。

 

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图3.治疗组个体脾脏体积从基线到第50天变化的瀑布图

（引自AASLD2021, oral abstract 139.）

 

参考来源：Rohit Loomba, Lars Johansson, R. Will Charlton, et al. TREATMENT WITH BIO89-100 LED TO DECREASED SPLEEN VOLUME THAT WAS CORRELATED WITH RELATIVE CHANGE IN LIVER FAT VOLUME AND pro-C3 LEVEL IN A PHASE 1b/2a, PLACEBO-CONTROLLED, DOUBLE-BLIND, NASH PROOF OF CONCEPT (POC) STUDY. AASLD2021, oral abstract 139.

 

上述6篇研究的专场报告也将在北京时间11月15日7:30 - 9:00 AM（美国东部时间6:30 - 8:00 PM）举行，感兴趣者届时可线上观看。