编者按：2021年第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2021）暨国际肝脏会议^TM（ILC2021）上，中山大学附属第三医院感染性疾病科主任高志良教授团队在“Viral hepatitis experimental”环节进行了关于“Decrease of intrahepatic cccDNA and HBV integration in chronic hepatitis B patients with functional cure”的报告演讲，《国际肝病》特邀高志良教授对此报告内容作进一步分享。具体内容如下。
 

 

 

研究背景

 

慢性HBV感染是全球重大公共卫生问题。研究证实，HBsAg阴转对降低乙型肝炎肝硬化、肝癌的发生率有重要意义。目前慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标是临床治愈（功能性治愈），即HBsAg转阴，HBsAb阳性或者阴性。

 

临床对照研究显示，核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）序贯或联合治疗优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效。但临床部分患者HBsAg转阴后再出现病毒学复发，因肝组织内仍有闭合环状DNA（cccDNA），在一定的条件下可复制。

 

然而，对于HBsAg阴转，即临床治愈患者的cccDNA水平及整合HBV情况未见报道，肝组织内的cccDNA水平能否预测复发亦未见报道。了解临床治愈患者肝组织的cccDNA水平对乙型肝炎的完全治愈有重要意义。

 

研究目的

 

该研究旨在探索CHB患者肝内cccDNA和HBV整合水平及其与病毒学标志物的关系，探讨cccDNA和HBV整合水平对CHB临床治愈后病毒学复发的预测价值。

 

研究方法

 

研究共纳入90例CHB患者，其中临床治愈40例，初治CHB患者40例作为阳性对照，10例CHB患者进行HBV整合分析。对临床治愈的患者进行24周随访，观察停药后有无复发。检测肝内cccDNA水平及同步的血清病毒学指标。对10例CHB患者进行HBV整合分析，包括7例初治的CHB患者和3例临床治愈的患者。使用全基因组测序来寻找HBV整合。

 

研究结果

 

研究结果显示40例临床治愈的患者中有10例cccDNA检测不到。临床治愈组肝内cccDNA和血清HBcrAg水平明显低于慢性乙型肝炎组。随访期间6例患者出现HBsAg复阳，其中仅有1例病毒学复发。进一步分析表明，cccDNA阴性及HBsAb滴度大于1000的患者无一例出现HBsAg复阳。

 

整合分析结果提示HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB组和临床治愈组HBV整合位点数分别为398个、1558个和4个。42.85%的整合位点位于蛋白质编码基因，整合位点优先位于CpGs（P=0.001, χ²=10.57）、外显子（P<0.001，χ²=12.766）和启动子（P=0.016，χ²=5.817）。
 

 

 

图1.HBV基因组中的整合位点分布

 

该图包括来自HBV基因B型和C型的位点，显示了编码HBV聚合酶（红色）、核心蛋白（紫色）、HBsAg（蓝色）和HBx（黄色）的基因位置。

 

研究结论

 

研究者因此得出结论：慢乙肝患者临床治愈后肝内cccDNA水平明显降低。临床治愈患者病毒学复发的风险非常低。临床治愈患者HBV整合率明显低于慢乙肝患者。

 

文献来源：Gan WQ, Gao N, Gu L, et al. Decrease of intrahepatic cccDNA and HBV integration in chronic hepatitis B patients with functional cure. EASL2021. OS-2482.

 

专家简介

 

高志良教授

 

中山大学名医、二级教授、主任医师，博导

 

中山大学附属第三医院肝病医院副院长

 

感染性疾病科主任、传染病学教研室主任

 

中华预防医学会感染病防控分会主任委员

 

中国医师协会感染科医师分会副会长

 

国家精品课程、双语示范课程、一流本科课程负责人

 

《中国病毒病杂志》副主编

 

英文版统编教材主编、《传染病学》第八版及第九版副主编

 

享受国务院“政府特殊津贴”、广东省干部保健专家

 

2019年获“宝钢优秀教师奖”

 

2018年获“国之名医·卓越建树”荣誉称号

 

2016年获广东省科学技术奖一等奖

 

2015年被评为“南粤优秀教师”，两次获广东省教学成果奖二等奖

 

代表研究成果发表在专业顶级杂志Cell、Hepatology、J Hepatology 5篇

 

承担国家“十三五”科技重大专项子课题1项，发表论文近300篇

 

来源：《国际肝病》编辑部