伴随肥胖和糖尿病发病率的不断上升，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球慢性肝病最突出的原因，是全球增长最快的疾病之一，累及全球人口的四分之一。专家预测，未来十年，NAFLD将成为终末期肝病和肝移植的主要原因。2021年6月25日，第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2021）暨国际肝脏会议^TM（ILC2021）最后一场新闻发布会聚焦NAFLD治疗最新进展，重点介绍五项NAFLD和NASH研究，涉及RNAi疗法、抗病毒药物和结构工程化脂肪酸（structurally engineered fatty acids）。

与心脏病和癌症等其他主要致死疾病相比，肝病呈上升趋势，已成为英国增长最快的致死病因。EASL秘书长、英国伯明翰大学肝脏研究中心主任Philip Newsome教授表示：“我们显然正在与时间赛跑，在流行病再次席卷之前开发出治疗NAFLD的新药和治疗方法。Resmetirom似乎对NASH有效，这一消息备受关注，因为我们期待脂肪肝治疗领域能够就此勾勒出一条清晰的前进路线。”
 

 

 

ILC2021新闻发布会聚焦NAFLD治疗进展

 

Resmetirom在III期研究中显著缓解NASH患者肝脏炎症和纤维化

 

该研究报告了为期52周的III期注册双盲安慰剂对照NASH临床试验的结果，该试验旨在研究resmetirom对2000多名NASH患者的作用。

 

开放标签组招募了169名患者，全部完成了16周，64名患者完成了52周。人口统计学包括平均年龄55.7岁、女性69%，BMI 35.8、糖尿病43%、高血压62%、血脂异常>70%，平均ASCVD评分11.5%。Fibroscan值（7.7 kPa）和平均MRI-PDFF（18%）与NASH F2期一致。在第52周观察到具有统计学意义的脂肪分数降低，MRI-PDFF降低53%，SHBG反应组中降低62%。

 

MRE在第16周和第52周均有统计学意义上的显著降低。在第52周，Fibroscan CAP和kpa相对于基线降低。LDL-C（-23%）、载脂蛋白-B（-22%）、甘油三酯（-32 mg/dL）和脂蛋白（-39%）均较基线有统计学意义上的减少。ALT、AST和GGT分别较基线降低22 IU、12 IU和25 IU。观察到炎症和纤维化生物标志物hsCRP、反向T3、ELF和 M30在统计上显著降低。未发现安全性问题。

 

英国牛津大学肝脏病学客座教授Stephen Harrison报告说，经无创评估确诊的NASH患者每天服用100 mg resmetirom长达52周后，显示出：①肝脏脂肪的快速且持续减少；②经生物学标志物、MRE和fibroscan评估的纤维化阶段的快速且持续缓解；③低密度脂蛋白和致动脉粥样硬化脂质的快速且持续减少；④肝酶和炎症生物学标志物的快速且持续降低。Harrison得出结论，该结果支持使用无创评估来监测NASH患者对resmetirom的治疗反应。

 

Abstract: Reduction in fibrosis and steatohepatitis imaging and biomarkers in a Phase III 52-week Resmetirom NASH trial (GS-2563)

 

Icosabutate可在4个月内显著降低NASH和纤维化的相关标志物

 

Icosabutate（ICO）是一种新型、口服、每日一次、靶向肝脏的二十碳五烯酸衍生物，具有强效抗炎和抗纤维化作用，主要通过G偶联蛋白受体（GPR120）和花生四烯酸相关信号通路发挥作用。ICONA试验是一项持续52周的多中心、安慰剂对照Ⅱb期研究，招募了264名经活检证实为NASH的受试者，该试验中期分析结果于本届EASL年会公布。

 

在组织学改善方面，两种剂量组的ALT、AST、GGT和ALP水平均出现快速、持续和显著的剂量依赖性降低。600 mg剂量组显示PRO-C3和ELF评分显著降低，支持ICO对纤维化的作用。随着血糖控制和关键致动脉粥样硬化脂蛋白的改善，hsCRP在600 mg时显著降低了52%。体重或BMI没有变化，这表明治疗效果与体重减轻无关。LFC和cT1都没有变化，这与ICO的作用机制一致。经独立DSMB证实，治疗耐受性良好，没有肝毒性、心血管事件或其他安全问题的证据。

 

美国里士满弗吉尼亚联邦大学Arun Sanyal教授指出，对NASH患者进行16周的ICO治疗在多个相关生物途径中具有剂量依赖性改善，对肝损伤、炎症和纤维化的标志物具有广泛而有效的影响。随着血糖控制和致动脉粥样硬化脂质的改善。Sanyal得出的结论是，这些数据加上迄今为止良好的安全性，说明ICO有改善肝脏组织学以及NASH患者常见合并症的潜力。

 

Abstract: Icosabutate, a novel structurally engineered fatty acid, significantly reduces relevant markers of NASH and fibrosis in 16 weeks: interim analysis results of the ICONA trial (LBP-2907)

 

ARO-HSD降低NASH患者的肝脏HSD17B13 mRNA表达和蛋白质水平

 

HSD17B13是参与激素、脂肪酸和胆汁酸代谢的羟基类固醇脱氢酶家族中的一员。人类基因数据表明，HSD17B13的功能丧失突变为酒精性和非酒精性脂肪性肝炎提供了强大保护。ARO-HSD是一种GalNAc偶联RNAi治疗剂，旨在通过下调肝细胞中的HSD17B13表达来获得保护性功能丧失作用。这项研究报告了正在进行的首个人类临床研究AROHSD1001（NCT04202354）在健康志愿者（HV）和NASH或疑似NASH患者中的初步结果。

 

ARO-HSD通过单剂量递增设计以25、50、100和200 mg（每个剂量水平4个活性剂，4个安慰剂）的剂量通过皮下注射给男性和女性健康志愿者（19～52岁）给药，然后进行至第113天。5名疑似NASH（经MRI-PDFF评估肝脂肪>8%和ALT>ULN）患者（40～50岁）接受了100 mg ARO-HSD，并完成了第71天的活检。对所有受试者进行安全性评估，包括肝功能的实验室检查。在基线和第71天收集患者的肝脏活检结果，并测量肝脏HSD17B13 mRNA表达和蛋白质水平相对于基线的变化。在第71天肝活检可获得后，继续分析多剂量患者队列。

 

美国加利福尼亚大学Rohit Loomba教授指出，ARO-HSD在健康志愿者和患者中均具有良好的耐受性，未报告与ARO-HSD相关的严重不良事件（AE），没有与AE相关的停药，也没有与ARO-HSD相关的3级或4级实验室指标异常（NCI-CTCAE v5.0）。在所有五名患者中，肝脏HSD17B13 mRNA较基线平均下降了84%（范围：62%～96%）。两名患者的蛋白质减少了92%和97%，而其他3名患者第71天的测量值低于可检测的定量水平。在第85天，患者的ALT较基线平均下降46%（26%～53%）。体重或脂质参数没有显著变化。

 

研究者得出的结论是，ARO-HSD是第一个探索性RNAi疗法，它证明了对HSD17B13 mRNA和蛋白质表达的强效抑制与ALT减少相关，并建议在酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者中继续研发ARO-HSD。

 

Abstract: ARO-HSD reduces hepatic HSD17B13 MRNA expression and protein levels in patients with suspected NASH (LBP-2580)

 

Agile 3+：诊断NAFLD患者进展期纤维化的新型无创评分

 

目前可用的无创评估，包括通过FIB-4和经振动控制瞬态弹性成像（VCT）进行的肝硬度测定 (LSM)，在排除进展期纤维化（F≥3）方面非常有效，但确诊进展期纤维化性能中等。本研究旨在开发和验证一种新评分（Agile 3+），以鉴别NAFLD患者的进展期肝纤维化。

 

这项国际多中心回顾性研究包括七组疑似NAFLD的成年人，他们在常规临床实践或临床试验筛选期间接受了肝活检（LB）、经VCTE的LSM检测，以及血液采样检测。

 

法国昂热大学医院Jerome Boursier教授指出，在所有数据集，包括血小板、性别、年龄和糖尿病中，Agile 3+的表现均优于LSM和FIB-4。

 

Abstract: Development and validation of Agile 3+: novel FibroScan based score for the diagnosis of advanced fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (OA-555)

 

食品不安全导致非酒精性脂肪性肝病和进展期肝纤维化成人死亡

 

这项研究对34 134名符合条件的参与者进行了随访，中位随访时间为7.2年。4816人患有NAFLD（平均年龄51岁，58%为男性，14%低于贫困线）和1654人患有进展期肝纤维化（平均年龄69岁，55%为男性，15%低于贫困线），分别有28%和21%存在食品不安全现象。

 

NAFLD参与者的年龄调整后的全因死亡率为12/1000人年（食品安全为11/1000人年，食品不安全为15/1000人年），进展期肝纤维参与者中为32/1000人年（食品安全为28/1000人年，食品不安全为50/1000人年）。在调整了年龄、种族/民族、贫困收入比、教育水平、保险状况、血红蛋白A1c、体重指数和吸烟后的多因素模型中，食品不安全与NAFLD患者（HR=1.46，95%CI：1.08～1.97）和进展期肝纤维化患者（HR=1.37，95%CI：1.01～1.86）的全因死亡率较高独立相关。

 

美国南加州大学Ani Kardashian教授指出，进展期肝纤维化患者的食品不安全与贫困-收入比之间存在显著的相互作用（P=0.015）。食品不安全与进展期肝纤维化和贫困成人的更高死亡率相关（HR=2.27，95%CI：1.41～3.66)，但非贫困人群并非如此（HR=1.09，95%CI:0.66～1.59）。

 

Kardashian得出结论认为，食品不安全与NAFLD和进展期肝纤维化成人更高的全因死亡率显著相关，独立于其他已知原因，并建议应优先考虑解决肝病成人食品不安全的干预措施，以改善这一人群的健康结局。

 

Abstract: Food Insecurity is Associated with All-Cause Mortality in U.S. Adults with Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Advanced Fibrosis (GS-1072)

 

来源：《国际肝病》编辑部