第56届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2021）暨国际肝脏会议^TM（ILC2021）公布了数十项慢性乙型肝炎治疗研究，据小编统计约有20余种新药，包括VIR-2218（siRNA）、VIR-3434（疫苗单克隆抗体）、ABI-H2158和ABI-H3733（HBV核心抑制剂）、JNJ-3989（iRNA）、AB-729（siRNA）、VRON-0200（治疗性HBV疫苗）、AB-836（HBV衣壳抑制剂）等。

 

其中多数满怀希望继续前进，但也有因严重不良事件而止步于临床Ⅰ期或Ⅱ期研究。VIR-2218是本届年会众多新药中较为耀眼的一颗星，入选6月24日大会官方新闻发布会。《国际肝病》特此整理本届会议上公布的已进入临床研究阶段的乙肝新药最新数据，敬请关注本刊近日微信。

 

一、VIR-2218（靶向X基因型的siRNA治疗剂）联合治愈较具前景

 

VIR-2218是一种研究性GalNAc偶联的小干扰核糖核酸（siRNA）治疗剂，正在开发用于慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈。VIR-2218基于增强稳定化学加（Enhanced Stabilization Chemistry Plus）技术，保留了体内效力，同时减少了脱靶效应。VIR-2218靶向X基因的一个保守区域，旨在将所有10种HBV基因型的cccDNA和整合DNA的所有主要HBV转录物作为单个siRNA沉默。

 

一项VIR-2218 Ⅱ期安慰剂对照临床试验显示，CHB参与者对间隔4周给予两剂VIR-2218（20～200 mg）耐受性良好。在所有剂量水平的HBeAg阴性和HBeAg阳性参与者中都观察到HBsAg显著降低，这表明VIR-2218可能会沉默来自cccDNA和整合DNA的转录本。VIR-2218所展现出的抗病毒活性支持其作为功能性治愈联合方案的一部分继续进行研发。

 

本届会议上，研究者将公布这项临床试验的第48周随访结果（摘要编号：OS-44）。具体安全性和抗病毒活性数据请关注《国际肝病》6月25日微信。

 

该研究将于北京时间6月25日20:00～21:30进行专题报告

 

Abstract: Safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting RNAi therapeutic, in participants with chronic hepatitis B infection: week 48 follow-up results (OS-44)

 

此外，VIR-2218联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a治疗CHB患者的Ⅱ期临床研究也在进行中，本届EASL年会上公布了初步治疗数据，结果显示：与单独使用VIR-2218或单独使用Peg-IFN α 相比，VIR-2218与Peg-IFN α联合给药使HBsAg下降更快且更显著（图1）。在其他已发表的研究中，Peg-IFN α + 核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTI）与前12周内HBsAg平均下降<0.5 log₁₀  IU/ml相关。此次数据支持VIR-2218的抗病毒活性可以通过免疫调节剂（如Peg-IFN α）进行增强的假设。 
 

 

 

图1. VIR-2218联合Peg-IFN α组的HBsAg下降更快且更显著

 

Abstract: Preliminary on-treatment data from a phase 2 study evaluating VIR-2218 in combination with pegylated interferon alfa-2a in participants with chronic hepatitis B infection (PO-824)

 

二、VIR-3434（中和性疫苗单克隆抗体）展现功能性治愈潜力

 

VIR-3434是一种正在研发的全人源单克隆抗体，用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，具有三种不同的作用模式：①通过在体外中和所有10种HBV基因型来抑制进入；②减少体内循环HBsAg颗粒；③通过Fc工程进行潜在的治疗性疫苗接种。

 

评估这一中和性疫苗单克隆抗体VIR-3434的随机、双盲、安慰剂对照Ⅰ期单次递增剂量研究正在进行中。该研究的1a 期部分，健康参与者对高达3000 mg的单剂量治疗耐受性良好，由Gupta SV等人在本届会上公布。

 

Abstract: Preliminary pharmacokinetics and safety in healthy volunteers of VIR-3434, a monoclonal antibody for the treatment of chronic hepatitis B infection (PO-43)

 

Agarwal K等人在会上报告了慢性HBV感染者参与的1b期部分的初步安全性和HBsAg降低数据。结果显示，单次低剂量6 mg VIR-3434使HBsAg快速降低，并在给药后维持2周。在健康志愿者中未观察到高达3000 mg剂量的安全性信号，患者体内HBsAg的这种显著降低表明VIR-3434有在慢性HBV感染功能性治愈中发挥重要作用的潜力。
 

 

 

图2.有应答的6名HBV感染者中，HBsAg平均降低1.3 log₁₀  IU/ml

 

Abstract: A phase 1 study evaluating the neutralizing, vaccinal monoclonal antibody VIR-3434 in participants with chronic hepatitis B virus infection (OS-211)

 

三、二代核心抑制剂ABI-H2158和ABI-H3733的效力更强

 

核心抑制剂是一类新型HBV抗病毒药物，具有提高治疗应答和治愈率的潜力。目前有3个处于临床研发阶段的核心抑制剂：vebicorvir（VBR，Ⅱ期）、ABI-H2158（2158，Ⅱ期）和 ABI-H3733（3733，Ⅰ期）。核心抑制剂具有多重作用机制（MOA），包括：①抑制pgRNA 衣壳化，从而减少病毒粒子的形成（抗病毒活性）；②尽早破坏进入的衣壳，从而抑制新的共价闭合环状DNA的生成（预防cccDNA）。核心抑制剂对病毒复制发挥最大的抗病毒活性，但两种MOA可能对最佳治疗应答很重要。

 

Cai DW等人研究了VBR、2158 和 3733相对于每个MOA的蛋白质调整(pa) EC₅₀s的人血浆和估计肝脏浓度。结果显示，VBR、2185和3733的抗病毒活性血浆浓度显著高于EC₅₀和paEC₅₀，第二代HBV核心抑制剂2158和3733显示出增强的的效力和暴露，抗病毒抑制和预防cccDNA建立的作用增强。

 

表1. VBR、2158和3733的关键PK和抗病毒特性

 

 

Abstract: Second generation Hepatitis B Virus core inhibitors ABI-H2158 and ABI-H3733 have enhanced potency and target coverage for both antiviral inhibition and covalently closed circular DNA establishment activities (OS-2299)

 

四、JNJ-3989（siRNA治疗剂）联合NA治疗有效降低所有病毒标志物

 

小干扰RNA（siRNA）JNJ-3989治疗包括S和X触发器，其可使所有HBV RNA转录物沉默。在AROHBV1001（2a期；NCT03365947）中，JNJ-3989（3 个月剂量25～400 mg）+一种核苷（酸）类似物（NA）用于慢性乙型肝炎（CHB）患者，显示出抗病毒活性。

 

Gane E等人评估了与HBsAg降低相关的基线因素，并比较了JNJ-3989对病毒标志物HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV RNA的影响，并于本届EASL年会上公布。结果显示，JNJ-3989（100～400 mg，Q4W）实现了所有病毒标志物的有效降低，HBsAg相比其他标志物的降低趋势更显著。更大规模的JNJ-3989 + NA治疗CHB患者的2b期研究正在进行中，这些发现将在其中进一步评估。

 

Abstract: Short interfering RNA JNJ-3989 combination therapy in chronic hepatitis B shows potent reduction of all viral markers but no correlate was identified for HBsAg reduction and baseline factors (OS-1430)

 

未完待续

 

来源：《国际肝病》编辑部