自身免疫性肝炎（AIH）的三个关键治疗决策包括布地奈德和硫唑嘌呤作为一线治疗的使用，对于糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗失败的患者选择吗替麦考酚酯（MMF）或钙调神经磷酸酶抑制剂进行治疗，以及采用糖皮质激素进行维持性治疗在预防肝移植术后复发中的作用。美国肝病研究学会（AASLD）指定了一个AIH指南编写小组来鉴定这三个关键决策，通过系统回顾和荟萃分析来解决临床实践中遇到的常见难题。

 

研究方法：

 

研究者对多个数据库进行了全面检索，纳入比较观察性研究和随机对照试验，剔除病例报告和病例系列研究，检索时间段从数据库建立到2019年1月8日，无语言限制，从1712篇文献中筛选出578篇研究并对其全文进行了综述，最终对其中13篇研究符合系统评价标准进行系统回顾和荟萃分析。

 

研究结果：

 

1. 系统评价1（SR1）PICO问题：在新诊断的AIH患者中，单独使用泼尼松/泼尼松龙或与硫唑嘌呤联合治疗对比布地奈德联合硫唑嘌呤治疗在获得缓解的可能性、缓解的时间间隔（应答速度）、药物相关的副作用、死亡风险或肝移植（LT）方面是否有差异？

 

荟萃分析研究

 

系统评价包括一项随机对照试验，一项对该随机对照试验中的儿童患者进行的亚组分析以及三个比较观察研究。这些研究中只有两项符合结果定量荟萃分析的标准。其中只有一项研究是随机对照试验，该研究比较了布地奈德联合硫唑嘌呤与泼尼松联合硫唑嘌呤的疗效和安全性。该研究呈现了总体及儿童患者亚组的结果（表1）。

 

随机对照试验显示，在治疗的前6个月，布地奈德联合硫唑嘌呤比泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的血清转氨酶水平复常率更高（60% vs. 39%，P=0.001），并且无肝硬化患者中的糖皮质激素特异性副作用发生率更低（28% vs. 53%，P=0.001）。此外，对46例儿童进行的亚组分析显示，在接受布地奈德和硫唑嘌呤治疗6个月与接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗6个月的儿童之间，血清转氨酶水平复常率（32% vs. 33%）或未发生糖皮质激素副作用的频率（53% vs. 37%，P=NS）没有差异。两种治疗的唯一区别是，与接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗的儿童相比，接受布地奈德和硫唑嘌呤治疗的儿童体重增加较少（1.2±3.5kg vs. 5.1±4.9kg，P=0.006）。

 

一项选择用于定量分析的观察研究表明，与单独使用泼尼松或与硫唑嘌呤联合使用相比，使用布地奈德联合硫唑嘌呤更常发生生化学缓解（定义为血清转氨酶和IgG水平正常化）（64％ vs. 52％）。该研究没有比较与治疗相关的副作用的发生频率。

 

定性分析研究

 

选择用于定性评价的三项观察性研究均未设计用于比较治疗方案（表1）。

 

其中最大的定性分析观察性研究包括来自英国移植和非移植中心的1249例AIH患者（约占所有AIH患者的25%）。在该患者队列中使用了29种不同的治疗方案，生化学缓解率最高为59%。26%的患者使用泼尼松龙联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤（6-MP）治疗，采用泼尼松龙单药治疗的患者占9%，布地奈德单药治疗占2%。在使用泼尼松龙联合硫嘌呤治疗、泼尼松龙单药治疗、布地奈德单药治疗的患者中，分别有59%、51%、26%的患者达到了生化学缓解。

 

表1.纳入研究特征分析

 

（引自发表文章）

 

荟萃分析表明，各研究之间的结果是一致的（I2异质性分析=0.0%，P=0.495），并且倾向于使用布地奈德和硫唑嘌呤而不是泼尼松和硫唑嘌呤作为一线治疗，以实现血清转氨酶水平复常（合并OR，2.19；95%CI，1.3~3.67）（图1）。在有少量事件的单个随机对照试验及其观察性儿童亚组研究中，缓解结果的证据确定性被评定为中等。随机对照试验和观察研究表明，布地奈德和硫唑嘌呤治疗成人和儿童无肝硬化或急性重症AIH是有效的。然而，证据不足以评估布地奈德和硫唑嘌呤对比泼尼松和硫唑嘌呤作为一线治疗的优越性。
 

 

 

图1. 布地奈德和硫唑嘌呤与泼尼松龙和硫唑嘌呤一线治疗的缓解率比较

 

（引自发表文章）

 

◆SR1提供的证据用于制定以下AASLD指南建议：

 

对于没有肝硬化或急性重症AIH的AIH患儿和成人，AASLD建议将布地奈德和硫唑嘌呤或泼尼松/泼尼松龙和硫唑嘌呤作为初始一线治疗（有条件推荐，低确定性）。

 

对于患有肝硬化或急性重度AIH的AIH儿童和成人，AASLD建议禁用布地奈德（有条件推荐，确定性非常低）。

 

2. 系统回顾2（SR2）PICO问题：在使用泼尼松/泼尼松龙联合或不联合硫唑嘌呤治疗的AIH患者中，病情恶化（治疗失败）、不能达到缓解（应答不完全）或不能耐受治疗（药物不耐受）的患者中，使用MMF或钙调神经磷酸酶抑制剂[他克莫司（TAC）或环孢素（CSA）]的治疗在获得缓解的可能性、药物相关副作用发生的频率、死亡或LT的风险方面是否存在差异？

 

该系统评价确定了四项比较观察研究，在使用泼尼松或泼尼松龙（含或不含硫唑嘌呤）未能缓解的患者中，未进行随机对照试验。两项研究符合纳入荟萃分析的标准，所有四项比较观察研究均符合MMF与钙调神经磷酸酶抑制剂TAC治疗的定性分析标准（图1）。没有一项研究报告有足够的数据来分析钙调神经磷酸酶抑制剂、CSA或6-MP的疗效。

 

两项观察性研究的荟萃分析揭示了结果的可变性（I2异质性分析=59.6%；P=0.116）。MMF组和TAC组的生化学缓解率无显著性差异（OR，1.95；95%CI，0.18~20.81）。两项研究中的一项也报告了使用MMF和TAC的药物不耐受率没有显著差异（OR 0.63；95%CI，0.25~1.59）。在同一项研究中，MMF组与TAC组患者的死亡或LT复合结局的发生率相似（OR 1.7；95%CI，0.56~3.37）（图2）。以病情缓解为结果的证据的确定性非常低。
 

 

 

图2.MMF与TAC二线治疗的缓解率比较

 

（引自发表文章）

 

◆SR2提供的证据用于制定以下AASLD指南建议：

 

对于治疗失败、应答不完全或对一线药物不耐受的AIH儿童或成人，AASLD建议使用MMF或TAC来实现和维持生化学缓解（有条件推荐，低确定性）。

 

基于良好的易用性和副作用，AASLD建议使用MMF替代TAC作为AIH患者的初始二线药物（有条件推荐，确定性非常低）。

 

3. 系统评价3（SR3）PICO问题：在AIH肝移植患者中，糖皮质激素的无限期维持治疗与停用糖皮质激素在复发性AIH的发生频率、急性细胞排斥反应的发生次数、移植肾功能损失的发生率、再移植的风险或者死亡频率和副作用方面是否有差异？

 

系统评价确定了四篇定性分析研究，其中包括一项随机对照试验和三项观察性研究。其中两项观察研究也符合纳入定量荟萃分析的标准。

 

荟萃分析的两项研究结果显示中度统计异质性（I2=38.6%，P=0.202）。总的来说，在移植后继续或停止糖皮质激素治疗的患者的同种异体移植物中，AIH复发率没有差异（OR，0.62；95%CI，0.19~1.96）（图3）。这两项研究排除在定量分析之外，但纳入了定性分析，没有明确评估复发性AIH的发生频率。此外，两项研究在评估死亡频率方面的效果一般。在这两项研究中，AIH结果的证据确定性非常低。
 

 

 

图3.停药与继续糖皮质激素治疗后肝移植术后复发性自身免疫性肝炎的比较

 

（引自发表文章）

 

◆SR3提供的证据用于支持以下AASLD指南建议。

 

基于有限的数据支持长期服用糖皮质激素以防止移植后排斥反应、移植肾功能损失、复发性AIH以及成人患者和移植物存活率降低，AASLD建议在LT后考虑逐渐停用糖皮质激素（有条件推荐，确定性非常低）。

 

研究结论：

 

根据上述三项系统性评价和荟萃分析总结得出，目前公布的研究数据不足以为AIH的重要管理决策提供高度可信的指导。因此，临床上迫切需要设计优良、研究数据充分的多中心协作且严格应用标准化定义的随机对照试验，并制定记录AIH患者表型和结局的相关细节的方案。这类研究对于改善AIH患者的治疗选择和临床结局至关重要，值得全球公共和私人资助机构和监管机构优先考虑。

 

参考文献：Vierling JM, Kerkar N, Czaja AJ, Mack CL, Adams D, Assis DN, Manns MP, Mayo MJ, Nayfeh T, Majzoub AMM, Alzuabi MA, Ding J, Haffar S, Murad MH, Alsawas M. Immunosuppressive Treatment Regimens in Autoimmune Hepatitis: Systematic Reviews and Meta-Analyses Supporting American Association for the Study of Liver Diseases Guidelines. Hepatology, 2020, 72(2): 753-769.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）