编者按：丙型肝炎可实现治愈后，我们对治愈乙型肝炎的期待只增不减。2020年末，《国际肝病》特别邀请到美国肝病研究学会（AASLD）候任主席、美国马萨诸塞州总医院肝病和肝脏中心主任、美国哈佛大学医学院医学教授Raymond Chung博士，介绍乙型肝炎新药和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）新药的研发进展和未来前景，同时分享COVID-19大流行中的慢病管理心得。

 

《国际肝病》：大多数丙型肝炎患者可以通过现有的直接抗病毒药物获得治愈，然而慢性乙肝患者基于现有抗病毒药物却鲜有获得“功能性治愈”。此外，目前尚未批准用于NASH治疗的药物。2020年，抗HBV治疗和NASH治疗方面有哪些最新研究进展?

 

Raymond Chung教授：目前丙型肝炎可治愈，尽管乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）都是感染肝脏的病毒，但是二者的生命周期和生物学行为截然不同。HBV在被感染的肝脏细胞核中能以稳定的形式驻留更久，具有更持久的感染力。因此，相比丙型肝炎，治愈乙型肝炎更具挑战性。直接抗病毒药物（Direct acting agents，DAA）所取得的成果激励着研究者积极寻找治疗HBV的方法。

 

目前在抗HBV靶标药物研发方面有很多进展，靶标之一是HBV产生的HBV聚合酶。鉴于HBV复杂的生命周期，目前有针对病毒生命周期不同步骤、不同作用机制的药物，例如衣壳抑制剂，AASLD年会中有相关研究报道，其具有抵抗HBV复制的抗病毒效应，同时能减少病毒装配形成、影响HBV在核内的转录和翻译，而这种作用是当前获批的以聚合酶为靶点的药物所不具备的。

 

此外，RNA干扰（RNAi）或反义核苷酸治疗这两种技术通过靶向抑制病毒RNA，影响RNA经转录翻译形成病毒蛋白，破坏病毒蛋白的生成。乙型肝炎患者的功能性治愈率目前仍很低，但令人振奋的是，已有研究显示，RNAi不仅能靶向抑制病毒，同时可以持久地破坏病毒蛋白合成，最终这一治疗策略或能联合其他治疗策略，消除HBV表面抗原，提高慢性感染患者的功能性治愈率。

 

同样，在脂肪肝及NASH领域，有很多针对脂肪肝炎症及肝纤维化等NASH疾病特征，具有多种不同机制的靶向抑制剂研究。令人欣喜的是一些抑制剂已显现出减少肝脏脂肪、减轻肝脏炎症、缓解NASH、改善纤维化的治疗前景，其中一些还具有减重和改善血糖、血脂等效果。因此，有理由相信这类具有不同作用靶点机制的药物，包括成纤维生长因子（FGF）-19、FGF-21和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂等，有望成功治愈患者。

 

脂肪酸合成酶抑制剂能抑制肝脏脂肪生成，是AASLD年会中报道的另一类NASH治疗药物。NASH患者多存在超重或肥胖，在减重、血糖调控等方面，胰高血糖样肽（GLP）-1等具有明显的减重作用，能改善NASH。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）-2抑制剂参与糖转运，在糖尿病中已有应用，对脂肪肝也有效。

 

总体而言，2020年有多种最新治疗药物取得临床试验进展，靶向宿主代谢的治疗药物最终有望获批用于临床治疗NASH。

 

《国际肝病》：在新冠肺炎疫情期间，慢性肝病患者难以接受定期随访，如何解决这一问题?

 

Raymond Chung教授：新冠疫情期间慢性肝病患者的随访是各国医师所面临的共同难题。新冠疫情使就医模式发生改变，推动了远程医疗、视频会议和电话会议等加速服务于临床。即使在新冠疫情结束或疫苗取得疗效后，这类就医模式也能令部分患者持续获益，能确保患者就医安全。

 

视频会议实现了医患双方面对面的交流和了解病情，但是在必要时还是建议患者及时就医。偏远地区的患者在疫情期间建议利用当地医疗资源、实验室及影像检查，避免至远距离大型医疗机构就诊，缓解大型医疗机构拥堵现象，同时也便利于患者。

 

此外，远程医疗也促进了医生间的交流，可用于培训基层住院医师，指导临床一线医师医治肝炎及非酒精性脂肪肝等疾病患者。远程医疗对于在乡村偏远地区、无法在疫情期间及时就诊的患者来说，更便于他们在当地寻求更多医疗服务。

 

因此，我认为新冠疫情加速了就医和培训模式的转变、推广和整合。当然，对许多晚期肝病患者，仍需要定期进行面对面的诊治。

 

《国际肝病》：美国一项大型多中心队列研究显示，合并新冠肺炎的慢性肝病患者的发病率和死亡率较高，慢性肝病尤其是肝硬化患者是否更容易罹患新冠肺炎?

 

Raymond Chung教授：这一问题很重要。有许多研究关注了晚期肝病患者是否更易感新冠肺炎病毒，罹患新冠肺炎后是否死亡率更高这一问题，AASLD年会中有相关报道。

 

其中一项探索性研究发现，肝硬化患者如果罹患新冠肺炎，有三个主要危险因素与更高的死亡风险相关。第一个是肝脏失代偿，即出现肝功能障碍、门脉高压等失代偿表现。第二个危险因素是肝癌，这一因素独立于肝脏失代偿，即在患有肝癌的情况下，即使无肝脏失代偿，感染新冠肺炎病毒后的死亡风险也有所增加，这是否与肝癌本身或其治疗相关仍有待进一步研究。第三个危险因素是酒精性肝病，尤其是酒精性肝硬化，其原因尚未明确，推测可能和酒精性肝病同时伴有新冠肺炎的脏器功能严重失调相关。此外，这些患者中是否存在异常炎症反应也需进一步研究证实。

 

因此，这些都是具有重要启发意义的研究，相信更多大型研究会为我们提供更多信息。但是，毋庸置疑的是，晚期失代偿肝病患者需要特别的关注，以降低罹患新冠肺炎的风险。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）