前言：2020年，注定是不平凡的一年。在COVID-19的全球大流行中，全国的医护人员在这场抗击新发传染病的战疫中发挥了重要的作用。

 

2020年，也是令人鼓舞的一年。我们看到了诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现HCV的重要科学家。丙肝从发现到治愈的故事，为我们战胜COVID-19等新发传染病注入了一剂强心针。

 

2020年，更是充满挑战的一年。尽管丙肝已经有了很好的治愈药物，但消除丙肝仍没有非常理想的解决方案，不同国家和地区的筛查、治疗策略，受到了经济、政策等方方面面的影响。

 

河北医科大学第三医院南月敏教授、北京大学人民医院饶慧瑛教授、西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授紧跟2020年AASLD大会进展，在机遇和挑战下，寻求消除丙肝的全新模式。
 

 

 

本次圆桌会由南月敏教授主持，她首先明确了2030年WHO全面消除丙肝的目标及健康中国2030的实施期望，指出直接抗病毒药物（DAAs）与精准检测为丙肝消除带来极大希望，但我国HCV感染者众多，疾病负担高居全球首位^[1]，新冠疫情的全球流行更是为消除丙肝带来了新的挑战，广大医生和卫生政策制定者仍将任重而道远。

 

COVID-19大流行，丙肝消除面临的挑战

 

随着新冠疫情的全球大流行，众多HCV感染者无法得到充分的检测、治疗和随访。饶慧瑛教授介绍了本次AASLD年会上的一项研究，美国拉什大学学者统计了2019年7月到2020年7月7176例HCV筛查人群的情况发现，2019年7月到2020年2月门诊平均每月筛查431人，而2020年3月到6月因疫情发展，每月不足200人，最低的一个月仅筛查38人，筛查率明显下降^[2]。在疫情控制较好的我国，大部分医院的丙肝筛查也未能完全恢复。

 

为了减少疫情期间患者来院，简化监测和随访显得更为重要。“3P原则”有助于优化DAA选择、简化治疗：选择泛基因型DAA，无需检测基因型；无论肝硬化与否，方案相对固定；选择不含蛋白酶抑制剂（PI）的DAA，降低肝功能检测频率。MINMON研究^[3]试图探寻在疫情下寻找更简化、更安全的治疗策略。该研究对未行基因分型的399例患者予以12周的索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）治疗，仅于第4周评估依从性，22周评估持续病毒应答（SVR）率，结果显示其SVR率达95%，达到了标准治疗随访下的SVR率水平。
 

 

 

▲MINMON研究：总体人群及各国家的SVR率

 

那么对于抗病毒治疗结束失访的患者，延迟随访是否必要？印度孟买的一项研究^[4]显示，在226例DAA治疗的患者中，A组137例接受了充分的常规随访，B组89例延迟随访，结果显示两组患者的SVR率差异无统计学意义（ 96.9% vs 97.8%）。该研究表明治疗结束的随访对HCV消除影响较小，在疫情特殊时期，采取简化随访是可行的。
 

 

 

▲印度研究：常规随访和延迟随访的SVR率

 

由此可见，在全球各类人群中，简化的SOF/VEL治疗是安全的有效的；而患者在DAA治疗结束后再整体评估，可简化诊疗策略，更适合疫情期间医疗资源紧张下的丙肝治疗。

 

丙肝消除，关注难治型（GT3）中国人群数据及东亚人群长期结局

 

在HCV各基因分型中，以GT3型相对难治，SVR率普遍较低。纪泛扑教授在AASLD会议中报告了REAL-C研究中国GT3患者数据^[5]，该研究是由斯坦福大学Mindie H. Nguyen教授牵头的DAA亚洲真实世界的研究。纳入中国大陆12个中心，入组HCV感染者859例，其中33.1%患者基线存在肝硬化，GT3b和GT3a分别占8.8%和4.9%。

 

在无干扰素DAA治疗后，总体SVR12率为98.0%，其中172例接受SOL/VEL治疗的患者，其SVR 12率达98.8%。在115例GT3患者中，不同DAA方案的SVR12率为98.3%，其中SOF/VEL±RBV治疗GT3a和GT3b的SVR12率分别达到100%和97.4%。亚组分析显示肝硬化、男性与治疗不应答有关，经治、肾功能、年龄、基因型对SVR无影响。无论患者基线是否肝硬化，获得SVR 12患者，肝功能、甲胎蛋白（AFP）、纤维化指数（FIB-4）均有明显改善。中国人群整体不良反应发生率为12.9%，最常见的为贫血，与利巴韦林治疗相关。
 

 

 

▲REAL-C中国队列：总体人群及SOF/VEL的SVR率

 

本次会议上，日本名古屋大学Tanaka教授还报告了REAL-C亚洲队列（不含中国大陆）DAAs治疗后的肝癌风险^[6]。结果显示，总体人群（SVR和非SVR：5646 vs 168例）和PSM队列（SVR和非SVR：612 vs 160例）中非SVR患者的肝癌发生率分别为49.54和52.64/1000人年，SVR患者则分别为16.62 和19.4/1000人年（P值均＜0.001）。SVR与HCC风险降低独立相关，但年龄≥60岁、ALBI分级高、基线AFP升高的肝硬化风险更高；而年龄≥60岁、AFP≥10ng/ml、FIB-4≥1.45与患者HCC风险升高独立相关，临床中需要引起关注。

 

由REAL-C中国队列可看到，DAA对我国各基因型丙肝患者均具有良好的耐受性和高的SVR率，GT3型的SVR率相当可观。在亚洲队列中，经治后SVR患者肝癌风险明显降低，但高龄、AFP高、肝硬化患者仍然有较高的风险。

 

丙肝消除，关注DAA治疗的成本-效益

 

DAA的出现为消除丙肝提供了前所未有的机会，然而高药价和各地发展不均衡对DAA使用产生了一定阻碍。饶慧瑛教授介绍了AASLD年会上报告的一项成本-效益分析^[7]，该研究评估了国家使用DAA治疗达到节约成本（如全生命周期医疗费用、QALYs等）所需的价格阈值和时间范围。

 

结果显示在5年内来实现成本节约的DAA价格阈值中位数：低收入国家为64美元，中低收入国家是156美元，中等偏上收入国家是665美元，高收入国家是3278多美元。然而当前可公开获得 DAA价格的55个国家中，仅20%的价格低于5年成本节约阈值，32.7%的价格高于阈值。该研究中，中国DAA价格阈值应在100~1000美元之间；而我国已将丙通沙、夏帆宁等DAA纳入医保，并实现价格降低85%以上，低于这项研究的价格阈值，提高了药物可及性。

 

2019年底纳入医保的来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）和SOF/VEL均被FDA、NMPA批准用于合并严重肾功能损害的丙肝患者。SOF方案的肾脏安全性在真实世界中表现如何？一项我国台湾地区的大型真实世界研究（TACR）^[8]对含SOF与否的DAA方案的肾功能影响予以评估。研究纳入11376例不是常规透析的CHC患者，分为A组eGFR＜90ml/min（n=5740）和B组EGFR≥60ml/min(n=5636)，在基线（BL）、治疗结束（EOT）、随访结束（EOF）检测eGFR。

 

结果显示A组基线eGFR为68.9ml/min，治疗结束时为70.0 ml/min，随访结束时为70.4 ml/min，均有显著增加（P＜0.001），而使用SOF与否，eGFR变化趋势相同。在eGFR＜30、30-60、60-90ml/min三个亚组，SOF与非SOF的eGFR变化趋势相同，其中eGFR＜30ml/min的患者使用SOF较非SOF治疗eGFR增加更为明显（18.3±37.0 vs 4.1±20.2，P=0.001），提示肾功能改善。B组eGFR则较基线显著降低，在随访结束时基本恢复，但未达到正常水平，使用SOF与否的变化趋势相同。
 

 

 

▲TACR真实世界研究：不同eGFR亚组患者经基于SOF方案或非SOF方案治疗后的肾功能变化

 

另一项我国台湾的ERASE-C研究^[9]则聚焦于血液透析的HCV患者和医务人员，对18个透析中心2323名尿毒症患者进行筛查，发现178例（7%）HCV感染者。其中148例接受DAA治疗，105例接受SOF/VEL治疗。结果显示，治疗后HCV感染率下降到0.9%（18/1953），13个血液透析中心中有12个达到了HCV微消除，证实了DDA对透析患者的高效性。

 

基于上述研究，DDA对患者肾功能影响较小，无论是否透析的患者均可使用DDA药物实现HCV微消除。目前DDA药物已纳入我国医保，其定价也符合成本-效益，将为实现丙肝消除提供更广阔的覆盖。

 

新冠疫情下，丙肝消除模式正在改变

 

新冠疫情当前，AASLD为HCV消除探寻更多策略，纪泛扑教授进一步介绍了丙肝消除的新模式。其中，召回（Recall）策略是最重要的方法之一。美国西奈山伊坎医学院的研究人员开发了一种基于电子病历的IT算法，从10614例HCV RNA阳性患者中召回了6187例，并有1862例成功接受治疗^[10]。法国一项研究则通过电话、邮件召回1152例“未治愈”患者，并有86例接受治疗^[11]。英国PHE和NHS也在哨点监测中召回了562例患者，其中5.9%的活动性CHC患者需要进一步治疗^[12]。

 

除了召回策略，加强非肝病医生丙肝筛查意识也非常重要，法国一项研究对181位三级医院非肝病科医生的HCV筛查认知进行了问卷调查。结果显示从未进行过HCV筛查的医生有23%（41/181），根据危险因素进行筛查的医生有63%（115/181），始终进行HCV筛查的医生有14%（25/181），即使在HCV-Ab阳性的情况下，也只有56%的非肝脏专家要求进行HCV RNA检测^[13]。
 

 

 

▲法国针对三级医院非肝病科医生的HCV筛查认知调查

 

另一方面，继续加大基层卫生机构对HCV的筛查和治疗，也是消除丙肝的重点。美国一项研究回顾了社区保健机构中登记的1945-1965年出生（战后婴儿潮时期）的居民，并通过初级保健医生（PCP）进行筛查和指导治疗。研究共纳入5250份病历，HCV筛查率为49.6%。没有建立PCP的居民中，筛查率为32.3%；有持续PCP的居民中，筛查率为52.8%（P<0.001），筛查远远不够。此外，该研究队列的HCV阳性率为4.67%，远远高于以往报道的平均患病率^[14]。

 

为了解决消除丙肝这种医疗资源不平等问题，英国萨塞克斯郡进一步扩大HCV基层诊疗服务，将HCV社区诊疗网点由2017-2018年的6个增加到2019-2020年的17个，提供“一站式”的检测、治疗服务。实施项目以后，社区接受HCV治疗的患者数量增加了5倍（n=34 vs n=154）。HCV的社区治疗率由12%提高至50%^[15]。

 

总之，疫情当前，我们需要通过更灵活、更多样的形式进行HCV的筛查和治疗，比如增加患者召回、提高非感染/肝病科医生的HCV认知度以及加强HCV的社区诊治率。

 

热点讨论

 

南月敏教授：SOF/VEL等DAAs已经进入国家医保，此次报道的中国人群中的真实世界数据，对DAA的疗效和安全性有何补充？

 

纪泛扑教授：从REAL-C中国队列数据可见，无干预DAA治疗各种基因型HCV的总体SVR率98.0%，较难治的GT3型也达到了98.3%；此外，目前中国指南及医保覆盖的SOF/VEL方案的SVR率达到了98.8%。真实世界的DAA疗效基本与临床试验的结果一致。

 

在安全性方面，中国队列的 DAA耐受性良好，主要不良反应为贫血、乏力；贫血与队列中使用的含利巴韦林方案有关。另外大家比较关注的基于SOF方案的肾脏安全性，也在我国台湾的TACR真实世界数据以及ERASE-C微消除项目中得到证实，SOF方案和非SOF方案均可在CDK患者中安全使用。

 

南月敏教授：新冠疫情下，如何探索更加简化、安全的DAA方案，从而提高DAA治疗率，且无需考虑失访？

 

饶慧瑛教授：新冠疫情下探寻更简化、安全的DAA方案已成为燃眉之急。MINMON研究提供了一种很好的思路，即遵循“3P原则”：选择泛基因的DAA，减少检测；无论肝硬化与否，固定方案；不含PI的DAA，减少肝功检测。另外可以参考孟买的研究，临床中可以酌情减少或延迟治疗后的随访。

 

南月敏教授：结合中国的国情来看，消除丙肝的第一步仍需从院内开始，如何强调院内丙肝患者的管理以及非感染科医生的教育？

 

饶慧瑛教授：首先要明确丙肝的危害，加强相关风险因素的宣传，明确哪些患者需要重点筛查，让非感染科医生认识到丙肝患者特征，认识到筛查的对医生和患者的双重保护，认识到丙型肝炎筛查诊断后进行抗病毒治疗是可以治愈的。另外需要社会共同努力，加强患者对筛查的认知，加强社会大众对于丙型肝炎能够简便治愈的认知，进而提高筛查率。

 

南月敏教授：在信息化时代下，利用电子病历系统、医疗大数据召回失访患者的可行性？

 

纪泛扑教授：新冠疫情极大地促进了线上诊疗的发展，无论是医生还是患者对各种线上诊疗的接受度都大为提高，患者依从性也更好。我们可以看到，国外各种不同手段的患者召回都取得了良好的结果。相信，在互联网更为发达的中国，召回患者非常可行。

 

尾 记

 

在会议尾声的总结中，南月敏教授指出，当前仍处于新冠肺炎全球大流行时期，常态化的抗疫政策可能会影响丙肝消除的方案实施。这种形势下，简化检测方法，优化治疗模式，多种手段定向召回患者，选用泛基因、安全性好的药物，关注重点人群是有效的应对策略。随着我国医保覆盖的DDA药物种类增加，药价下调，患者获得的成本效益越来越符合药物经济学特点，丙肝消除也将触手可及。希望通过社会各界的共同努力，加强交流，为丙肝消除贡献更多力量。

 

参考文献

 

[1]Abigail Adams, et al. AASLD2020, Oral 48

 

[2]Ms. Vicki Shah. AASLD2020, LP 10

 

[3]Sunil Solomon, et al. AASLD2020, LO 07

 

[4]Sita Kottilil, et al. AASLD2020, Poster 868

 

[5]Fanpu Ji Jr., et al. AASLD2020, Poster 874

 

[6]Yasuhito Tanaka, et al. AASLD2020, Oral 46

 

[7]Madeline Adee, et al. AASLD2020, oral 45

 

[8]Ming-Lung Yu, et al. AASLD2020, Poster 875

 

[9]Ming-Lung Yu, et al. AASLD2020, Poster 911

 

[10]Ponni V, et al. AASLD2020, Poster 870

 

[11]Sophie Metivier, et al. AASLD2020, Poster 888

 

[12]Elizabeth Harrod, et al. AASLD2020, Poster 974

 

[13]Si Nafa Si Ahmed, et al. AASLD2020, Poster 972

 

[14]Michael Schwartz, et al. AASLD2020, Poster 967

 

[15]John-Paul Crofton-Biwer, et al. AASLD2020, Poster 934
 

 

 

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（来源：《国际肝病》编辑部）