非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疾病进展是由包括代谢（脂肪组织功能紊乱、胰岛素抵抗）、炎症和纤维化途径等肝内和肝外复杂的相互作用进程所引起的，成功的治疗很可能需要针对多个靶点。

 

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是在代谢、炎症和纤维发生中具有关键调节功能的核受体，Lanifibranor是3种PPAR同型的均衡激动剂，在各种临床前模型中，较单一和双重PPAR激动剂具有更广泛和更优的功效。

 

在本届AASLD年会上，比利时安特卫普大学医院胃肠肝病科的Francque报告了一项大型2b期试验的结果：活动性NASH患者应用泛PPAR激动剂lanifibranor治疗24周后，可以显著改善关键组织学终点，并且还可以控制血糖和血脂指标（摘要编号：12）。最突出的是，lanifibranor治疗还满足NASH消退伴纤维化减轻的联合终点，并且安全性良好，有望成为有前景的NASH治疗药物。

 

NATIVE（NCT03008070）是一项2b期双盲随机对照试验，应用lanifibranor治疗经活检证实、无肝硬化、活动度较高（SAF活动度评分为3～4分）的NASH患者，按照1：1：1的比例，将患者随机分组至接受安慰剂、800 mg或1200 mg的lanifibranor，每日一次，治疗24周，主要终点为SAF活动度评分下降≥2分，次要终点为NASH消退和肝纤维化减轻。

 

结果，247例患者接受随机分组，平均年龄为54岁，平均体质指数（BMI）为32.9 kg/m2，42%为男性，42%为糖尿病患者，76%的患者为F2/F3期纤维化，73%患者的NAFLD活动度评分[NASH临床研究网络（CRN）]≥6。剂量为1200 mg/d的lanifibranor治疗组满足主要终点，并且满足包括NASH消退且无纤维化加重以及纤维化减轻≥1期且无NASH加重（表1）的所有关键次要终点，800 mg或1200 mg/d剂量的lanifibranor治疗组均显著满足NASH消退加纤维化减轻的联合终点，第4周开始，应用两种剂量的lanifibranor治疗，均可以显著且持续改善肝酶水平。应用两种剂量的lanifibranor治疗，可以使糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降>0.5%，还可以同样显著增加高密度脂蛋白胆固醇水平，降低血清甘油三酯水平。

 

Lanifibranor的安全性良好，由于不良事件的脱落率很低（<5%），与安慰剂相当。800 mg和1200 mg/d剂量lanifibranor治疗组的体重分别增加2.4和2.7公斤，相比之下，安慰剂组的体重无显著变化。

 

表1.安慰剂组和两种剂量lanifibranor治疗组的研究终点

S*：P<0.05，S**：P<0.01，S***：P<0.001

 

文献来源：Francque SM, Bedossa P, Ratziu V, et al. The panppar agonist lanifibranor induces both resolution of NASH and regression of fibrosis after 24 weeks of treatment in non-cirrhotic NASH: results of the native phase 2b trial. Oral Abstract 12.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）