近年来，直接抗病毒药物（DAA）的出现使得丙型肝炎的治疗出现了革命性变革，患者持续病毒学应答（SVR）率大幅提高。但尽管已经根除丙型肝炎病毒（HCV），慢性HCV感染患者仍然有发生肝细胞癌（HCC）的残余风险，特别是治疗前已经发生进展期肝纤维化患者的HCC风险更高。

 

目前对于患者应用DAA治疗获得SVR后发生HCC的风险因素和评分，仍然有待确定；慢性丙型肝炎进展至肝硬化、肝硬化失代偿和HCC过程中具有预警作用的生物学标志物，也尚待解决。在本届美国肝病研究学会年会（AASLD2020）上，多项丙肝DAA治疗后HCC风险评估研究取得可喜进展，《国际肝病》特此整理，供读者学习参考。

 

亚洲丙肝真实世界数据（REAL-C）：基线甲胎蛋白水平助力预测HCC风险

 

已有研究发现，用DAA疗法治愈丙型肝炎与提高患者生存率相关，包括那些患有晚期疾病如肝硬化的患者。丙肝治愈之后患者仍有发生原发性肝癌（HCC）的风险，目前尚缺乏来自亚洲的相关危险因素数据。甲胎蛋白（AFP）与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。

 

在本届AASLD年会上，日本学者报告了来自亚洲肝病联盟的丙型肝炎真实世界证据（REAL-C），分析了亚洲患者应用DAA治疗获得SVR后HCC的发病率和风险因素（摘要编号：46）。

 

该研究结果显示，在东亚人群中，实现SVR可降低患者HCC发生风险，但基线AFP水平升高的患者仍然有较高的HCC风险。研究人员表示，基线AFP是一种很容易获得的血清标志物，可对获得SVR的丙肝患者提供预后和监测价值。

 

该研究利用亚洲肝病联盟REAL-C数据，纳入5814例DAA治疗开始后6个月内没有发生HCC的患者，分为SVR12组（n=5646）和非SVR12组（n=168）。研究人员使用1：4的倾向评分分配[（PSM），年龄、性别、基线肝硬化和AFP]平衡两组。

 

队列初步分析结果显示，两组在某些特征上存在显著差异。经过倾向评分匹配后，非SVR组的HCC发病率高于SVR组（P<0.001）。实现SVR与降低HCC风险独立相关（校正HR为0.46和0.41）。然而，在SVR患者中，肝硬化患者和AFP水平升高的非肝硬化患者的5年累积肝癌发生率仍然很高。

 

经多因素校正回归分析结果显示，年龄≥60岁、ALBI水平为2或3（校正HR：2.5，P<0.001）、AFP≥10 ng/ml（校正HR：1.6，P=0.001）与获得SVR的肝硬化患者HCC风险升高独立相关，AFP≥10 ng/ml与获得SVR的非肝硬化患者HCC风险升高独立相关（校正HR：4.26，P=0.005）。

 

表1. SVR亚组的5年累积HCC发生率：肝硬化患者（A）和无肝硬化患者（B）

 

文献来源：Tanaka Y, Ogawa E, Huang CF, et al. HCC risk post-SVR with DAAs in east aslans: findings from the REAL-cohort. AASLD2020. Oral Abstract 46.

 

再添新证据：循环MicroRNA用于预测DAA治疗后的HCC发生风险

 

目前，肿瘤活检是 HCC 患者的金标准，为 HCC 提供诊断和组织分子检测以指导正确治疗。但在肝癌尚不能被传统方法临床诊断之前，通过血清生物学指标的检测预警、监测肝癌的发生是目前领域的研究重点之一。

 

MicroRNA是一种HCC诊断和监测的血清学标志物，可准确预测HCC患者的生存期和肿瘤扩散情况，同时可以对肿瘤分级分期具有一定的价值。本届AASLD年会上发表了使用循环microRNA预测丙肝患者DAA治疗后HCC发生风险的研究（摘要编号：44）。

 

该研究结果显示，HCV相关肝硬化患者在DAA治疗根除HCV后发生HCC的风险与循环microRNA密切相关，这些microRNA有望被纳入新的临床/生物学评分，用于预测HCV感染人群的HCC发生风险。

 

研究人员利用NanoString nCounter?技术对一项前瞻性纵向队列研究中接受DAA治疗的HCV肝硬化患者（565例）microRNA数据进行回顾性分析。对各组患者800个循环microRNA谱的主成分分析显示，DAA治疗后获得SVR的患者发生HCC风险的数据较一致，与治疗后未发生HCC的患者数据可以很好地分离。

 

无监督聚类分析结果显示，HCV根除对循环microRNA产生强烈影响，而患者HCC的发展伴随着循环microRNA数量的进一步减少，这也支持了如下观点，即取得SVR后的丙肝相关HCC是循环microRNA减少与HCC进展的累加结果。研究人员也发现了4个microRNA只在丙肝相关HCC患者接受DAA治疗前可以检测到，而不发生HCC的患者体内检测不到。

 

文献来源：Plissonnier ML, Loglio A, Francesca Guerrieri F, et al. Circulating microRNAs profiles to predict the risk of HCC development in DAA-treated HCV-related cirrhosis. AASLD2020. Oral Abstract 44.

 

肝纤维化F3期丙肝患者DAA治疗获得SVR后HCC发生风险

 

对于HCV而言，不联合干扰素的DAA抗HCV作用高效（治愈率>80%～90%）且耐受性良好，甚至对包括HCC在内的晚期肝病患者也是如此。但已经证明，肝纤维化分期F3的慢性丙型肝炎（CHC）患者在实现SVR后仍有发展为HCC的风险。

 

本届AASLD年会上发表一项大型队列研究最新结果，该研究旨在探究明确F3期CHC患者接受DAA治疗并确定SVR后HCC的发生风险。研究结果显示，HCC的发病率低于成本效益监测率，而且HCC仅限于50岁以下的患者（摘要编号：135）。

 

该项多中心（12家医院）双向性队列研究纳入506例符合条件的HCV相关肝纤维化分期F3患者（其中18.37%为HIV-HCV合并感染者），这些患者于2015年1月至2017年12月获得了SVR。纳入标准为：慢性丙型肝炎、基线F3肝纤维化[肝活检或瞬时弹性成像（TE）9.5～14.5 kPa]、无干扰素DAA治疗后的SVR；排除标准为：SVR前诊断为HCC，伴有肝病（脂肪肝除外）、肝硬化或门静脉肥大的间接表现。

 

中位随访33.3个月结果显示，5例发生HCC，1例发生肝内胆管癌；患者SVR与诊断原发性肝肿瘤（PLT）之间的中位时间为20.4个月。PLT发病率为每年0.49/100（95%CI：0.2～1.01）。多变量logistic回归分析未发现任何特定预测因子。
 

 

 

图1.HCC累积发生率

 

文献来源：Sanchez-Azofra M, Fernandez I, Garcia-Buey ML, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C and stage-3 liver fibrosis after sustained virological response (SVR) with direct-acting antivirals (DAA). AASLD2020. Oral Abstract 135.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）