全球范围内，超过8000万人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），患者发生肝硬化、肝脏失代偿、肝细胞癌、需要肝移植或死亡的风险增加，在未来十年，预测NASH和NASH相关终末期肝病的患病率将显著增加。因此，NASH是最紧迫和被忽视的全球健康危机之一，对公共卫生具有广泛影响，然而，目前尚无药物被批准用于NASH的治疗。

 

aldafermin（NGM282）是一种工程化的成纤维细胞生长因子（FGF）19类似物，可以显著抑制胆汁酸合成，调节代谢平衡。在本届AASLD年会上，Pinnacle临床研究的Harrison等报告了一项应用aldafermin治疗NASH，具有配对肝活检资料，为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究的最终分析结果：应用aldafermin治疗可以使NASH患者的肝脏脂肪含量减少，纤维化改善，NASH消退（摘要编号：72）。这些结果与之前12周研究的结果一致，表明随着治疗时间延长，aldafermin具有持久应答和累积的组织学益处。

 

研究者自美国9家研究中心纳入78例NASH患者，按照1：2的比例，随机分组至接受安慰剂（25例）或aldafermin 1mg（53例），皮下注射治疗，每日一次。关键纳入标准包括活检证实为NASH，并且NAFLD活动度评分（NAS）≥4，肝纤维化2～3期，绝对肝脏脂肪含量（LFC）≥8%。在基线和24周时，患者接受磁共振成像-质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）和肝活检。主要终点为从基线至24周时，LFC的变化，组织学终点包括肝纤维化减轻≥1期，并且无NASH加重，或者NASH消退，并且无纤维化加重[NASH临床研究网络（CRN）标准]。

 

结果，治疗24周时，与安慰剂组相比，aldafermin组的LFC显著减少（表1），aldafermin组和安慰剂组达到纤维化减轻，并且无NASH加重的患者比例分别为38%和18%；两组达到NASH消退，并且无纤维化加重的患者比例分别为24%和9%。aldafermin组同时达到纤维化减轻和NASH消退的患者比例为22%，而安慰剂组无一例患者同时达到纤维化减轻和NASH消退[差异：22%（95% CI：10%～34%），P=0.015]。应用aldafermin治疗后，患者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和纤维化生物标志物Pro-C3自基线快速显著下降。

 

不良事件通常为轻、中度，两组的胃肠道不良事件无差异。安慰剂组和aldafermin组的严重不良事件发生率分别为12%和4%，因不良事件终止治疗的患者比例分别为4%和0%，所有严重不良事件均与药物无关。

 

表1.从基线至24周时，关键终点的变化

 

注：LFC：由磁共振成像-质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）检测的肝脏脂肪含量。

 

肝纤维化减轻的定义为NASH临床研究网络（CRN）纤维化评分下降≥1期；NASH消退的定义为NAFLD活动度评分（NAS）的炎症为0～1分，气球样变为0分；纤维化无加重的定义为NASHCRN纤维化评分无增加；NASH无加重的定义为NAS的气球样变、炎症或脂肪变评分无增加。

 

文献来源：Harrison SA, Neff G, Guy CD, et al. Final analysis of a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of aldafermin (NGM282) in patients with nonalcoholic steatohepatitis. AASLD2020. Oral Abstract 72.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）