导语:降低乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）风险，何者更优？是近两年的绝对热点问题，争议不断。虽然已证实核苷（酸）类似物（NA）均有降低HCC的作用，但面对高致死率的肝癌，尤其是高风险人群，我们必须锱铢必较。

 

2018年9月，JAMA oncology杂志上发表了一项韩国研究，证明替诺福韦（TDF）在降低HCC发生风险方面优于恩替卡韦（ETV）。此后，各国学者纷纷开展研究，但结论各异，未达成共识。2020年欧洲肝病学会年会（EASL2020）亦有多篇讨论NA之于HBV相关HCC的最新报告，我们一起来看一看。

 

一、HCC发生风险对比荟萃分析

 

NA抗病毒疗效优势扩大预防HCC作用

 

韩国首尔国立大学医学院Hyunwoo Oh等^[1]报告的一项系统评价和荟萃分析，比较TDF与ETV治疗NA初治慢性乙型肝炎（CHB）患者的HCC风险。该研究检索了MEDLINE、Embase和Cochrane图书馆数据库中截至2020年6月发表的研究，其中16项来自医院队列的回顾性研究（54 417例患者），以及3项针对医疗索赔数据的回顾性研究（89 849例患者）符合纳入标准。荟萃分析结果表明：与ETV单药组相比，TDF单药组的HCC发生率显著更低；倾向得分（PS）匹配后，两组的差异减弱。
 

 

 

图1.PS匹配的合并HR：TDF对比ETV

 

（引自EASL2020. FRI375）

 

PS匹配队列比较中，风险比（HR）值位于无效线右侧的仅Ha, 2020一项研究^[2]（图1）。该研究纳入的404例（ETV180例，TDF224例）CHB患者中，TDF组的HCC发生率显著低于ETV组（HR 0.31，95%CI 0.12-0.79，P=0.014）。

 

抗病毒疗效一直被公认为抗病毒药物降低HCC发生风险的一个重要机制，持续病毒学抑制相关指标的调整，很可能影响到最后对于HCC发生风险差异的评估。在Ha, 2020研究中， TDF组较ETV组的病毒学应答（79.4% vs. 68.4%; P=0.018）和持续病毒学抑制率（59.7% vs. 45.2%; P=0.005）均明显更高，显然二者有差异。

 

为进一步验证抗病毒作用对HCC风险的影响，Ha等分析调整持续病毒学抑制后的PS匹配队列，发现TDF组的HCC发生率仍然低于ETV组（HR 0.36，95%CI 0.12-1.14，P=0.08），但差异在缩小，这进一步说明了维持完全和持续病毒学抑制对于预防HCC的重要性。

 

再回到Oh的荟萃分析，所纳入研究选用于多因素分析或PS匹配的变量不尽相同，研究之间有较大异质性（I2为65.5%，P<0.01），这可能对分析结果有一定影响。TDF组对比ETV组，有不同的观察期、研究入选年份、纳入和排除标准，以及宿主/肝脏/病毒危险因素。而且这些来自不同国家的队列反映了不同的保险、报销政策、病毒基因型，以及文化。

 

就研究存在的地理异质性问题，我国首都医科大学附属北京友谊医院Min Li等^[3]完成的荟萃分析也进行了讨论。他们发现，在亚洲研究（主要来自韩国）中，接受TDF治疗的患者显示出较低的HCC累积发生率，而在非亚洲研究中，TDF组与ETV组的HCC发生率相似。这种区域差异的原因可能包括种族、HBV基因型、医疗保健系统，以及基线特征的差异。

 

所以，我们需要进一步研究比较两种药物的疗效，用可减少治疗组剩余异质性的标准化方案，或大规模随机临床试验，来促进确证性比较。

 

二、HCC发生风险对比回顾性研究

 

TDF降低HCC作用更显著

 

我国台湾阳明大学Yi-Hsiang Huang等^[4]报告的对比研究对上述PS匹配队列的HR无差异结论提出了挑战：TDF与ETV之间的HCC风险差异达到了统计学意义，包括已进展至肝硬化的CHB患者。

 

这项大型多中心队列研究纳入8420位接受ETV或TDF治疗的CHB患者数据，在排除联合治疗、基线信息不明、合并HCV感染、潜在HCC或死亡或移植、随访信息不明患者后，对7237例，包括5110例ETV治疗，2127例TDF治疗患者进行分析。

 

在调整年龄、糖尿病、总胆红素和血小板后，TDF组在整个队列中显示出显著降低的HCC风险（HR 0.68；95%CI 0.48-0.96，P=0.027）。同时，在435对PS匹配的队列中，与ETV相比，TDF也显示出显著降低的HCC风险（HR 0.68；95%CI 0.47-0.99，P=0.042）。

 

此外，由于TDF在该地区的上市时间（2011年）较ETV晚，研究者进一步限制了研究时间以排除潜在的队列效应。在2011年至2019年之间，共有5791例患者接受了ETV和TDF治疗，其中1889例为肝硬化。在该亚组分析中，432对PS匹配的人群中，TDF仍然显示出显著降低的HCC风险（HR 0.66；95%CI 0.45-0.97，P=0.034）。

 

这项研究在提前公布的EASL2020摘要中，有效分析数据来自4315名患者（ETV 3124名和TDF 1191名），其结论是ETV与TDF无差，而在扩大样本量后，看到了显著的差异。严格的PS匹配，研究时间统一，以及大样本量，可能是结果截然不同的原因所在。

 

表1.整个队列患者的临床结局比较：TDF对比ETV

 

（引自EASL2020.SAT467）

 

TDF显著降低失代偿肝硬化人群的HCC风险

 

肝硬化是HCC发生的高风险人群。EASL2020上，另一项我国台湾学者完成的大型队列研究^[5]显示：失代偿期肝硬化患者中，TDF组的HCC风险比ETV组低，但是整个队列中HCC长期风险相似。

 

研究者应用我国台湾长庚纪念医院附属7家医疗机构数据库，对2011年至2018年期间接受TDF或ETV治疗的21 222名CHB患者进行筛选。在排除合并感染、既往癌症、数据丢失和随访少于6个月的患者后，共计追踪7248例患者（TDF组1900例和ETV组5348例）的疾病进展。倾向得分匹配（PSM）（1：2）分析用于调整基线差异。

 

HCC的发生率在整个人群中和调整基线因素后的PSM人群均没有差异，但在失代偿期肝硬化亚组分析中，TDF治疗组的HCC风险低于ETV治疗组（HR 0.54，95%CI 0.30-0.98，P=0.043，PSM模型），详见图2。
 

 

 

图2.失代偿期肝硬化患者的HCC累积发生率

 

（引自EASL2020. SAT421）

 

三、HCC根治术后生存对比

 

TDF相比ETV显著改善术后生存

 

如何降低术后高复发率是临床的一大难题，至今没有国际公认的标准方案。韩国蔚山大学医学院牙山医学中心Jonggi Choi等^[6]研究发现：在HBV相关HCC根治性肝切除术患者中，TDF相比ETV治疗，显著延长术后无复发生存期（PFS）和总生存期（OS）。该研究成果目前已全文发表在Hepatology杂志。

 

这项历史性队列研究纳入2010年至2018年间在韩国进行HBV相关HCC（BCLC 0级或A级）根治性肝切除术，并于术后开始或继续接受ETV（n = 813）或TDF（n = 882）治疗的1695例患者。

 

采用PS匹配和多因素调整的Cox回归分析比较ETV组和TDF组的无复发生存和总体生存。结果显示，无论是术后无复发生存率，还是总生存率，两种统计学分析方法均提示TDF组相比ETV组显著更高，详见图3。TDF治疗是降低术后早期或晚期HCC复发的独立保护因素。
 

 

 

图3. PS匹配患者中的PFS和OS：TDF对比ETV

 

（引自EASL2020. AS094）

 

结语：从此次EASL2020相关文献看，NA降低HCC风险，何者更优？和既往一样，仍然有研究发现TDF在降低HCC发生风险方面较ETV的优势不显著，但是目前发表的研究中，更多大样本对比回顾性研究指向这一优势具有显著性差异。不仅对于降低HCC风险，本次EASL 我们也看到了TDF治疗更有利于HCC根治术后的患者生存的大样本研究。

 

很遗憾的是，此类研究很难有前瞻性的对比研究，目前所有发表的研究均为回顾性和荟萃分析。EASL会议为我们带来了更多最新的进展，但是限于摘要和大会报告的有限数据，我们期待看到各项研究更详细的数据发表。

 

中国是世界肝癌大国，据WHO估算，2018年中国肝癌的新发病例和死亡病例都占了全球的近一半；而且，由于HBV感染为主要病因、患者确诊多为晚期等不利预后因素，我国肝癌患者的死亡率远高于世界平均水平。肝癌风险防范的重要性不言而喻。期待各界携手，从源头抓起，将更多肝癌扼杀在摇篮。

 

参考文献：

 

[1] Hyunwoo Oh, Yoon Jun Kim, Cheol-Hyung Lee, et al. Comparison of the risk of hepatocellular carcinoma in nucleos(t)ide analogue-naive chronic hepatitis B patients treated with entecavir versus tenofovir : a systematic review and meta-analysis. EASL2020. FRI375.

 

[2] Yeonjung Ha, Young Eun Chon, Mi Na Kim, et al. Hepatocellular carcinoma and death and transplantation in chronic hepatitis B treated with entecavir or tenofovir disoproxil fumarate. Sci Rep. 2020 Aug 11;10(1):13537.

 

[3] Min Li, Tingting Lv, Shanshan Wu , et al. Tenofovir versus entecavir in lowering the risk of hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis B: a critical systematic review and meta?analysis. Hepatol Int. 2020 Jan;14(1):105-114.

 

[4] Yi-Hsiang Huang, Ming-Lung Yu, Cheng-Yuan Peng, et al. Occurence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir or tenofovir treatment: a multicenter study in Taiwan. EASL2020. SAT467.

 

[5] Chao-Hung Hung, Yao-Hsu Yang, Sheng-Nan Lu. Long-term risk of primary liver cancers in tenofovir versus entecavir treatment for chronic hepatitis B. EASL2020. SAT421.

 

[6] Jonggi Choi, Chanyoung Jo, Young-Suk Lim. Tenofovir vs entecavir on post-operative recurrence-free and overall survival of patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. EASL2020. AS094.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）