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EASL中国之声 | 陈金军教授:提高慢加急性肝衰竭合并侵袭性肺曲霉病患者的生存率
——  作者:    时间:2021-03-25 02:36:50    阅读数: 5

 
编者按:在EASL 2020年会上,我国南方医科大学南方医院 陈金军教授牵头完成的我国慢加急性肝衰竭(ACLF)合并侵袭性肺曲霉菌病(IPA)感染患者临床特征的一项多中心研究入选大会口头报告,该项研究关注ACLF合并IPA患者的短期预后和抗真菌治疗,期望能够提高早期诊断率,优化抗真菌治疗方案,以提高患者的生存率(大会摘要号:FRI185)。本刊特邀陈金军教授结合该项研究,进行精彩解读和点评。
 
研究概述
 
严重肝病特别是慢加急性肝衰竭(ACLF)患者发生感染的风险较高,合并真菌感染使ACLF患者的病死率明显增加,然而,关于ACLF患者合并侵袭性肺曲霉病(IPA)的研究数据有限,该项多中心回顾性研究旨在探讨ACLF合并IPA患者的短期预后和抗真菌治疗。
 
2011-2018年,该项配对队列研究从中国15家三级医院纳入ACLF患者,按照1:1的比例,平行纳入无IPA的ACLF对照组,记录合并IPA患者的临床特征、实验室数据、微生物学资料、影像学检查结果、主要死亡原因、早期预后指标和抗真菌治疗方案。
 
对145例合并IPA的ACLF患者和383例无IPA的ACLF对照组患者进行回顾性分析表明,呼吸衰竭是合并IPA患者的主要死亡原因。合并IPA组的28天病死率显著高于无IPA的对照组(分别为33.6%对比15.7%,P <0.001)(图 A),合并IPA组呼吸衰竭所致的28天病死率显著高于对照组(分别为17.0%对比0.3%,P< 0.001)(图 B)。
 
 

 
(图表源自文献)
 
此外,CLIF肺评分>1,可以预测IPA患者的短期转归[受试者工作特征曲线下面积(AUROC)为0.726],CLIF-SOFA肺评分>1的患者的28天生存率高于肺评分≤ 1的患者(分别为66.5%对比24.2%,P <0.001)(图 C)。
 
 

 
(图表源自文献)
 
154例IPA患者中的139例接受了抗真菌治疗,在多种抗真菌治疗方案中,最常用者为伏立康唑单药治疗(n = 59),生存率曲线显示,接受包含伏立康唑治疗方案患者(n=99)的生存率显著提高(图 D)。与接受其他剂量伏立康唑治疗的患者相比,接受最佳伏立康唑治疗方案(负荷剂量:200 mg,每天两次;维持剂量:100 mg,每天一次)患者的生存曲线无统计学显著差异。基于血浆伏立康唑浓度检测,回顾性验证了最佳伏立康唑治疗方案,其最佳药物浓度为1-5 μg/mL(图 E)。
 
 

 
(图表源自文献)
 
名家点评
 
 

 
ACLF是一种短期病死率较高的疾病,合并感染,特别是合并真菌感染,是非常棘手的问题。一旦合并真菌感染,尤其是IPA,疾病变化非常快,病死率非常高。但是这类患者并不多见,所以该项研究的主要目的为通过多中心回顾性研究,对中国大陆15家教学医院ACLF合并IPA患者的临床特征、短期预后以及抗真菌药物治疗情况进行分析,期望临床上更早发现这些患者,更优化地进行抗真菌治疗,可以减少患者的并发症,减轻器官损伤,降低病死率。
 
对中国大陆15家教学医院2011-2018年期间的345例住院患者进行回顾性调查,最终得到145例ACLF合并IPA的患者,这些患者的IPA诊断为拟诊,因为无法得到肺活检进行确诊。145例ACLF合并IPA患者的4周病死率较高,超过33%。为了进一步评估无IPA的单纯ACLF患者的预后,进行了前瞻性的队列对照研究,从11家医院的多中心前瞻性队列中纳入383例未合并IPA的ACLF患者,4周病死率约为15%。因此,合并IPA使ACLF患者的病死率增加一倍。
 
导致IPA合并ACLF患者病死率增加的主要原因是呼吸衰竭,在倾向性评分匹配之前和之后进行分析,呼吸衰竭使IPA相关病死率显著增加的结果都是一致的。尤其是在倾向性评分匹配之后,对116对患者进行分析,可以观察到ACLF合并IPA患者发生呼吸衰竭者的病死率为16%,而未合并肺部感染的患者中,无一例因为呼吸衰竭导致死亡。因此,通过研究的第一部分,可以确定,ACLF一旦合并IPA,患者的病死率增加,主要是因为呼吸衰竭增加病死率。
 
第二部分,主要目的是期望更及时地早期诊断IPA,一旦ACLF患者发生IPA,有机会进行抗真菌治疗。我们的研究数据发现,如果IPA患者肺功能损伤的程度较轻,氧合指数还在300以上,这些患者呼吸衰竭导致的病死率是比较低的,只有8.7%。相反,如果氧合指数降至300以下,患者的病死率会达到45%以上。这就意味着,如果我们早期诊断IPA,当时的氧合指数还在300以上,这些患者的总体预后还是非常好的。
 
第三部分,中国大陆肝病科或感染科医生是如何治疗IPA的?通过对145例合并IPA的患者进行调查,只有6例患者未进行任何抗真菌药物治疗,主要原因是诊断IPA时,患者已经到终末期阶段,由于病情垂危,未进行抗真菌治疗。在139例接受抗真菌治疗的患者中,102例患者使用了伏立康唑,包括单用、联合应用或序贯应用伏立康唑治疗。所以在中国大陆的教学医院,伏立康唑仍然是ACLF合并IPA的一线选择。
 
伏立康唑经过肝脏代谢,有一定的肝脏毒性,肝衰竭时,如何使用伏立康唑?它的负荷剂量是多少?维持剂量是多少?如何监测药物浓度?之前缺乏可供临床参考的可靠数据。正常情况下,伏立康唑的负荷剂量为每千克体重6 mg。但是,我们的调查发现,在应用伏立康唑治疗ACLF合并IPA患者的负荷剂量方面,15家医院的差异特别大:负荷剂量最高者第一天应用伏立康唑的总剂量达到800 mg,负荷剂量最低者为100 mg;维持剂量的差异也是非常大,维持剂量最高者为每天800 mg,维持剂量最低者为0,也就是说,未再给患者继续用药。这就意味着,中国大陆肝病科或感染科医生对ACLF合并IPA患者应用伏立康唑治疗的负荷剂量或维持剂量,尚未达成共识,也没有指南或专家意见来指导如何使用。
 
该项多中心回顾性调查研究的截止时间为2018年,初步反映了中国大陆教学医院肝病科或感染科医生诊断和治疗ACLF合并IPA患者的现状。
 
首先,在诊断IPA时,大约一半患者的氧合指数在300以下,也就是说,有一半患者发现相对较晚。关于ACLF合并IPA的及时诊断,国内尚无明确的指导意见或专家共识,以前的研究提示,ACLF患者一旦出现发热超过72小时,尤其是应用广谱抗生素治疗无效的时候,一定考虑到真菌感染,尤其是肺真菌感染的可能性,以便于早期诊断。这是非常重要的临床迹象,可以帮助我们早期发现。第二,要注意监测ACLF患者的氧合指数,定期进行脉氧监测或血气分析,临床医生平常关注较多的是ACLF患者的肝脏代谢、胆红素水平、凝血功能、肾功能、神经系统和出血等情况,对肺功能或循环功能不是特别警觉,临床医生需要关注ACLF患者的肺功能。如果做到这两点,可以发现更多更早期IPA患者,对于后续的抗真菌治疗是有帮助的。
 
关于治疗药物,由于存在药物不良反应和肝毒性风险,伏利康唑没有得到更多临床医生的认可。对小部分患者的研究结果发现,在8例患者中,如果把伏立康唑的负荷剂量降至前24个小时,每次200 mg,每天两次,把维持剂量降至100 mg,每天一次,这种情况下。患者的药物浓度非常理想,不良反应非常少,和其他剂量相比,疗效类似。所以,早期发现IPA,并进行优化治疗,把应用伏立康唑的负荷剂量和维持剂量降下来,有助于改善患者的短期预后,将来可以通过前瞻性研究进行验证。
 
进一步研究计划
 
ACLF合并IPA并不是经常发生,需要进行前瞻性研究和筛查。我们在2018年讨论过一项研究计划,目前正在逐步落实,根据ACLF患者的症状和表现,定期进行真菌感染的筛查,诸如通过GM(半乳甘露聚糖)试验进行筛查,可以早期发现ACLF合并IPA,这是观察性研究。
 
一旦发现IPA患者,尽量做到提高诊断级别,进行肺泡灌洗、痰培养或痰微生物组、微生物宏基因组二代测序,以提高诊断级别,这是筛查加诊断的前瞻性研究。当时,还有一项计划,对于发现的拟诊IPA患者,可以尝试使用该项研究初步发现和验证的伏立康唑优化治疗方案,把负荷剂量调整为第一天每次200 mg,每天两次;之后的维持剂量为每次100 mg,每天一次,观察患者的药物浓度和预后等,这是正在筹备和推进的研究计划。希望可以为类似患者提供更好的诊断和治疗方案,降低呼吸衰竭导致的病死率。
 
专家简介


 
陈金军
 
南方医科大学南方医院主任医师、副教授,博士研究生导师;南方医院感染内科(肝病中心)副主任;增城分院肝病科主任。广东省医学领军人才(2019)。
 
目前负责南方医院感染(肝病)学科的肝脏中心病区、脂肪肝亚专科及南方医院增城分院肝病科及新冠中心。临床擅长处置肝衰竭及复杂肝硬化的管理,脂肪性肝病、酒精性肝病及疑难肝病的诊治。
 
学术团体任职:广东省精准医学应用学会肝病分会副主任委员兼秘书、广东省感染医师协会副主任委员、中国研究型医院学会肝病专业委员会重肝学组副组长、中华肝病学分会药物肝学组委员、广东省医学会肝病学会脂肪肝学组委员、广东省医学会感染病分会委员兼秘书等。
 
基础研究主要关注肝衰竭的凝血障碍,曾获得两项国家自然科学基金资助,牵头主持科技部重大专项课题一项。临床研究主要关注肝衰竭、终末期肝病,以及非酒精性脂肪肝。与骆抗先教授共同编著《乙型肝炎.基础与临床》第四版。
 
(来源:《国际肝病》编辑部)

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