编者按：尽管已有有效疫苗和抗病毒治疗药物，慢性HBV感染仍然在世界范围内威胁着人类的健康。目前，有核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs）和干扰素-α两大类药物被批准用于治疗慢性乙型肝炎，这些治疗虽然可达到病毒抑制，但很少达到HBsAg清除。在EASL2020年会上，临床专家、学者共同商讨治愈慢乙肝的新疗法，通过破坏诸如HBsAg等病毒蛋白的产生，直接抑制HBV核心蛋白，并且针对免疫系统以控制HBV，开发新的作用机制，试图使我们更加接近慢性乙肝的治愈目标。

 

Tobias Bottler

 

EASL理事会成员、德国弗莱堡大学医院Tobias B?ttler教授在媒体发言中介绍，“治愈乙肝、抗HBV感染的新药研究是目前肝脏病学领域最活跃的方向之一。我们非常兴奋地看到在HBsAg下降、甚至HBsAg清除方面，有多种不同的方法显示出令人期待的结果。相信，我们离慢乙肝的功能性治愈越来越近了！”以下，将为您带来本届EASL年会有关抗HBV治疗新药研究的最新进展。

 

靶向病毒蛋白产生的路径

 

——应用RNA干扰（RNAi）或反义寡核苷酸，抑制HBV复制所需组件成分的合成

 

在本届EASL年会上，共有4项研究对这一HBV治疗策略进行了有效性和安全性的评估。其中，两项研究涉及联合应用NRTIs和新的RNAi治疗：联合应用JNJ-3989（箭头制药公司/杨森公司）和VIR-2218（Vir生物技术公司/奥尼兰姆制药公司）^[1,2]。

 

在第一项研究中，40例慢性HBV感染患者应用NRTIs，加上3剂JNJ-3989（100 mg、200 mg、300 mg或400 mg）皮下注射治疗，每月一次^[1]。从第一天开始，39/40（97.5%）患者的HBsAg水平下降≥1 log10 IU/mL，在应用最后一剂JNJ-3989后的大约9个月，22例（56%）患者的HBsAg水平维持下降（≥1 log10 IU/mL）。
 

 

 

（图表源自文献）

 

在第二项正在进行的研究中，24例慢性HBV感染患者接受NRTIs，加上皮下注射2剂不同剂量的VIR-2218^[2]。12周时，接受50 mg剂量的患者获得最大幅度的HBsAg下降，自基线平均下降1.5 log10 IU/mL。在该队列中，HBsAg水平较基线的平均下降幅度为1.0 log10 IU/mL，该下降幅度持续到第28周。治疗的总体耐受性良好，没有发生临床显著的ALT升高。
 

 

 

（图表源自文献）

 

另两种新的反义寡核苷酸：ISIS 505358/GSK3228836（伊奥尼斯制药有限公司/葛兰素史克公司）和RO7062931（罗氏公司），均在早期临床试验中显示出可以使慢性HBV感染患者的HBsAg下降。

 

在一项IIa期随机、双盲、安慰剂对照研究中，在未接受或接受了NRTIs治疗的两组患者中，分别给予300 mg的ISIS 505358/GSK3228836皮下注射，每周一次^[3]。结果显示，第29天时，两组患者的HBsAg水平较基线均有显著下降。未用NRTI治疗组（n=12）的HBsAg平均下降幅度达到-1.56 log10 IU/mL（和安慰剂组相比，P=0.001），NRTI治疗组（n=5）的HBsAg平均下降幅度更大，达到-2.51 log10 IU/mL。在两个治疗组中，6例患者的HBsAg下降>3.0 log10 IU/mL，有4例患者的HBsAg降至低于定量检出限（0.05 IU/mL）。
 

 

 

（图表源自文献）

 

RO7062931是一种GalNAc LNA反义寡核苷酸，在一项I期研究中，59例应用NRTI治疗的慢性HBV感染患者接受不同剂量和不同时间间隔的RO7062931皮下注射，疗程4周^[4]。治疗过程中可观察到患者的HBsAg水平呈剂量依赖性下降，其中每周3 mg/kg的剂量方案的HBsAg平均下降幅度最大，达到0.5 log IU/mL。

 

（图表源自文献）

 

靶向HBV核心抗原

 

——直接针对HBV的组成蛋白，后者在HBV生命周期的多个步骤中起着不可或缺的作用

 

一项研究采用了这一策略，共纳入26例接受平均4年的NRTI治疗后获得了病毒学抑制的HBeAg阴性慢乙肝患者，患者随机分组至新型口服HBV核心抑制剂ABI-H0731（Assembly生物科学公司，300 mg/d）组或安慰剂组，疗程24周^[5]。第24周时，ABI-H0731组抑制病毒复制的作用更强，和基线相比，HBV DNA水平<5 IU/mL（使用敏感的PCR方法检测不出）的患者比例增加，其中ABI-H0731组在基线和24周时，HBV DNA <5 IU/mL的百分比分别为63%和94%，相比之下，安慰剂组分别为80%和70%。在病毒抑制的患者人群中，两组的HBsAg水平较基线均无显著变化。ABI-H0731的总体安全性和耐受性良好。
 

 

 

（图表源自文献）

 

诱导对HBV的免疫应答

 

——促进机体对病毒更全面的免疫应答，对抗HBV感染的另一种可能

 

一项II期随机、双盲、安慰剂对照研究对应用toll样受体8（TLR8）激动剂—selgantolimod治疗24周策略的效果和安全性进行了探讨，39例病毒抑制的慢性HBV感染成人患者接受口服1.5 mg或3.0 mg的selgantolimod或安慰剂，每天一次，治疗24周。观察到与剂量成比例的细胞因子增加和NK、DC和CD8+ T细胞变化。结果显示，48周时，5%的患者达到HBsAg清除，16%的HBeAg阳性患者达到HBeAg清除，治疗的耐受性良好。
 

 

 

（图表源自文献）

 

陈力元

 

谈及未来慢乙肝治愈的发展，我国香港中文大学陈力元教授在接受本刊采访时表示：“现在说哪一组药物将是最终的赢家还为时过早，但是，我相信我们将需要联合治疗，以治愈HBV。我的个人观点是，我们可能需要一种非常强的直接作用抗病毒药物，诸如通过RNA干扰，来阻断cccDNA的转录，我们可能还需要一种免疫调节剂，来完成对肝细胞内病毒的清除。尚不确定这种免疫清除的诱导是通过病毒产物的减少还是通过增强宿主干扰。我确信这是必要的，我们需要从II期开始，进行联合治疗试验，来解决这些问题。”

 

参考文献：

 

1.Short-term treatment with RNA interference therapy, JNJ-3989, results in sustained hepatitis B surface antigen suppression in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogue treatment. EASL 2020 Abstract GS10

 

2.Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients. EASL 2020 Abstract AS068

 

3.Hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) inhibition with ISIS 505358 in chronic hepatitis B (CHB) patients on stable nucleos(t)ide analogue (NA) regimen and in NA-naive CHB patients:phase 2a, randomised, double-blind, placebo-controlled study. EASL 2020 Abstract AS067

 

4.RO7062931 anti-sense oligonucleotide phase 1 study demonstrates target engagement in patients with chronic hepatitis B on established nucleos(t)ide therapy. EASL 2020 Abstract AS069

 

5.Antiviral activity and safety of the hepatitis B core inhibitor ABI-H0731 administered with a nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B infection. EASL 2020 Abstract AS070

 

6.Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study. EASL 2020 Abstract AS071

 

（来源：《国际肝病》编辑部）