硫酸酯酶-2（SULF-2）是一种促进肿瘤增殖的细胞外酶。近年来发现SULF-2在肝细胞癌（HCC）肝组织中表达上调。本届亚太肝病研究学会（APASL）年会公布了一项题为“Serum sulfatase-2 as a novel diagnostic and prognostic marker of HBV-related hepatocellular carcinoma的研究”^[1]（摘要编号：H-54），该研究旨在评估血清SULF-2在乙型肝炎病毒（HBV）相关HCC患者中的诊断和预后作用，结果显示血清SULF-2可以作为HBV相关HCC的诊断和预后指标。本期《国际肝病》特邀北京大学基础医学院鲁凤民教授对该研究作进一步点评。

 

研究概述

 

该研究纳入了三组患者，包括160例HCC患者、160例不伴HCC的慢性HBV感染患者和50例健康受试者（表1）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清SULF-2和甲胎蛋白（AFP）水平。

 

表1.研究受试者的基线特征

 

 

（引自大会摘要H-54）

 

结果显示，与非HCC组和健康对照组相比，HCC组患者年龄明显偏大，男性比例更高（P<0.001）。HCC组患者的血清SULF-2水平明显高于非HCC组和对照组患者（27.3±10.3 vs. 18.5±5.2 vs. 15.8±4.3ng/ml，P<0.001）。

 

SULF-2和AFP对HCC诊断的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.79（95%CI；0.73~0.84，P<0.001）和0.90（95%CI；0.86~0.94，P<0.001）。在HCC组，血清SULF-2水平与AFP水平（r=0.461，P=0.001）、Child-Pugh分级（r=0.206，P=0.016）、肿瘤大小（r=0.208，P=0.001）和肿瘤分期（BCLC分期）（r=0.274，P=0.001）呈正相关。高SULF-2水平（高于中位值20 ng/mL）与总生存率低显著相关，且是HCC患者的独立预后因素（表2）。

 

表2.单变量和多变量分析

 

 

（引自大会摘要H-54）

 

综上，研究者认为SULF-2可能在促进HCC进展中起重要作用，可作为HBV相关HCC的诊断和预后指标。

 

专家点评——鲁凤民教授

 

 

HCC是人类最常见的恶性肿瘤之一。由于发病隐匿，多数患者在诊断时已失去了治疗时机。肝癌的早期诊断可明显改善预后，这也成为医学界关注的重点。

 

SULF-2具有硫酸内切酶活性，可通过改变内皮细胞表面的生物大分子硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的硫酸化状态，进而影响其作为生长因子信号转导共受体、辅助细胞迁移、非特异结合微生物病原体和摄取甘油三酯的功能^[2]。

 

作为传统的HCC诊断指标，近年来AFP作为肝癌的筛查和辅助诊断指标的意义不断受到质疑。但对HBV感染人群，我们的结果显示其仍有一定的HCC诊断价值[3]。在本届APASL年会上报告的这项研究中，血清SULF-2对于HBV相关HCC的诊断效能（AUROC）并不优于AFP。其次，已有研究表明小鼠SULF-2基因敲除可改善饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化，提示SULF-2与肝纤维化密切相关[4]。该文的结果也显示，在HCC患者中血清SULF-2水平除了与AFP水平正相关外，也与Child-Pugh分级、肿瘤大小、肿瘤分期（BCLC分期）呈正相关；考虑到高达70％~90％的HCC患者有肝硬化背景[5]，增加血清SULF-2对有、无肝硬化背景患者的肝癌诊断价值的亚组分析，以排除肝硬化作为混杂因素对结果的影响，是十分必要的。

 

最后，可能由于篇幅限制，该文在统计学方法的应用和结果表述上不够准确。例如，文中提到表2为单因素及多因素生存分析结果，但表中未给出SULF-2的HR值等信息，并且生存分析得出的应是风险比（HR）而不是比值比（OR）。另外，有文献报道，除HCC外，SULF-2在组织学诊断为胰腺导管腺癌、肾细胞癌及结直肠癌患者肿瘤组织中明显升高[6-9]，在乳腺癌、人神经母细胞瘤等不同肿瘤细胞系中表达增加[10-11]，提示血清SULF-2在肿瘤诊断时可能不具有肝细胞癌特异性。

 

总之，血清SULF-2水平升高可能与不同组织来源的肿瘤的发生发展密切相关，但与AFP相比其诊断肝癌的临床价值有限，其是否可作为肝癌诊断特别是AFP不升高人群的血清学诊断指标，还有待探索。

 

参考文献：

 

1.Natthaya Chuaypen, Pimthong Thaweethongkam, Pisit Tangkijvanich. Serum sulfatase-2 as a novel diagnostic and prognostic marker of HBV-related hepatocellular carcinoma. APASL2021 Poster H-54.

 

2.Dallinga MG, Dallinga-Thie GM. Role of sulfatase 2 in lipoprotein metabolism and angiogenesis. Curr Opin Lipidol, 2016, 27(2): 181-6.

 

3.Yao M, Zhao J, Lu F. Alpha-fetoprotein still is a valuable diagnostic and prognosis predicting biomarker in hepatitis B virus infection-related hepatocellular carcinoma. Oncotarget, 2016, 7(4): 3702-8.

 

4.Kim TH, Banini BA, Asumda FZ, et al. Knockout of sulfatase 2 is associated with decreased steatohepatitis and fibrosis in a mouse model of nonalcoholic fatty liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2020, 319(3): G333-G344.

 

5.Couri T, Pillai A. Goals and targets for personalized therapy for HCC. Hepatol Int, 2019, 13(2): 125-137.

 

6.Lai JP, Sandhu DS, Yu C, et al. Sulfatase 2 up-regulates glypican 3, promotes fibroblast growth factor signaling, and decreases survival in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2008, 47(4): 1211-22.

 

7.Alhasan SF, Haugk B, Ogle LF, et al. Sulfatase-2: a prognostic biomarker and candidate therapeutic target in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. Br J Cancer, 2016, 115(7): 797-804.

 

8.Kumagai S, Ishibashi K, Kataoka M, et al. Impact of Sulfatase-2 on cancer progression and prognosis in patients with renal cell carcinoma. Cancer Sci, 2016, 107(11): 1632-1641.

 

9.Tao Y, Han T, Zhang T, et al. Sulfatase-2 promotes the growth and metastasis of colorectal cancer by activating Akt and Erk1/2 pathways. Biomed Pharmacother, 2017, 89: 1370-1377.

 

10.Solari V, Borriello L, Turcatel G, et al. MYCN-dependent expression of sulfatase-2 regulates neuroblastoma cell survival. Cancer Res, 2014, 74(21): 5999-6009.

 

11.Zhu C, He L, Zhou X, et al. Sulfatase 2 promotes breast cancer progression through regulating some tumor-related factors. Oncol Rep, 2016, 35(3): 1318-28.

 

专家简介

 

鲁凤民教授

 

北京大学病原生物学系及感染病中心教授、学系主任

 

北京大学肝病研究所 教授

 

本科毕业于河南医科大学临床医学专业，于哈尔滨医科大学获医学遗传学硕士和博士学位，北京大学公共卫生学院博士后。曾在瑞典、 美国留学。2005年回北京大学医学部病原生物学系工作。

 

研究方向：乙型肝炎病毒及相关肝病、肝癌发病机制及诊断，等。

 

承担课题：国家自然科学基金委、 “传染病重大专项”、北京市科委项目等课题。

 

主要学术成就：提出HBV 整合致癌新机制；实验证实HBV RNA病毒样颗粒的存在，补充完善了HBV的生命周期；提出了以血清HBV RNA检测预测核苷类药物停药风险潜在实验室指标的建议；明确了血清GP73作为不同病因肝硬化的无创诊断指标，等。

 

在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Cancer Research等杂志发表140余篇SCI论文(著)，他引超过3100次。

 

曾作为参加人两次获得国家科技进步二等奖。

 

（来源：《国际肝病》编辑部）