肝纤维化是机体对各种原因所致慢性肝损伤的一种修复反应，可导致胶原等细胞外基质大量沉积。肝脏内多种细胞与细胞、细胞与基质、基质与递质之间构成了复杂的网络系统，共同参与了肝纤维化的发生和发展^[1]。本届亚太肝病研究学会（APASL）年会期间，美国西奈山伊坎医学院Scott Friedman教授进行了“Mechanisms of Fibrosis Progression and Targets of Therapy”的主题报告。本期《国际肝病》记者有幸邀请到Scott Friedman教授对该主题内容作进一步的分享，具体内容如下。
 

 

 

您是国际肝纤维化研究的奠基人，请为我们介绍近几年肝纤维化发生机制的研究进展？

 

肝脏受损时，肝星状细胞被激活，转变为肌成纤维细胞。在慢性肝病中，肌成纤维细胞是抗纤维化治疗的主要靶点，这是一大进展。体内肌成纤维细胞的激活是多因子相互作用的结果。近期，我们通过单细胞RNA测序技术对肌成纤维细胞的异质性有了进一步的了解。此外，我们还对肝细胞、炎性细胞和其他驻留肝细胞（包括肝窦内皮细胞）所发出的驱动纤维化的信号有了进一步的分析和认识。我们也在继续收集关于驱动肝纤维化的信号和导致肝纤维化的细胞类型。

 

肝星状细胞在肝纤维化的整个动态变化过程中发挥了哪些重要作用？

 

肝星状细胞在肝纤维化发病机制中占有重要地位。正常情况下肝星状细胞处于静止状态，但当被激活时，肝星状细胞则会分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高。因此，肝星状细胞对于肝纤维化至关重要。

 

在肝纤维化的诊断和监测方面，除了“金标准”肝脏活检和肝脏瞬时弹性成像检测，还有哪些有前景的方法？

 

到目前为止，我们还没有一个标志物可以代替活检用于临床试验，但我们正在积极探索。目前的血液标志物包括FIB-4、ELF、PRO-C3，以及基于蛋白组学技术的多种指标的组合。另外就是影像学检查，特别是MR弹性成像和MR脂肪分数，以及校正的T1加权成像。所有这些影像学检查在评估肝脏疾病的严重程度和脂肪含量方面变得越来越重要。目前有一种简易肝脏功能定量检测（HepQuant），可反映慢性肝病患者的肝功能储备。此外，当进行活检时，有许多基于人工智能的方法，可以对肝活检中的细胞和结构提供更全面和定量的图像。希望我们能够避免用活检来确定疾病分期，这也将有助于临床试验的发展。

 

有哪些潜在的逆转纤维化药物？这些药物距离临床应用还有多长的路？

 

就逆转肝纤维化的潜在药物而言，目前大约有12种药物处于III期试验阶段，另外50种~60种药物处于II期试验阶段，这些药物均还没有得到批准。处于III期试验阶段的药物除了PPAR激动剂（尤其是泛PPAR激动剂，PPAR-α-δ-γ激动剂）外，还有FXR激动剂、甲状腺激素β受体激动剂、FGF21和FGF19。Aramchol能抑制硬脂酰CoA去饱和酶-1（SCD-1），减少肝脏脂肪的生成。处于II期试验阶段的药物中，有一些可以减少肝脏脂肪生成，比如ACC抑制剂，一种脂肪酸合成酶抑制剂，以及最近一种进入II期临床试验的药物Icosabutate，可以调节NASH等关键途径的临床前活性。我认为在2至3年内，将会有一种药物被批准用于NASH。当然，胆酸类药物被批准的可能性更大，因为目前美国FDA已经在审批一种更好的FXR激动剂（胆酸类药物）。

 

参考文献：

 

张伟, 贾继东. 肝纤维化的发病机制及治疗新靶点[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 409-412.