编者按：2020年3月4～7日，第29届亚太肝病学会年会（APASL 2020）在印度尼西亚巴厘岛隆重举行，本届年会的主题为“肝脏病学的黄金时代”，大会汇聚全球专家学者和临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。

 

在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗方面，包括诸如Toll样受体8激动剂等小分子药物和基于RNA干扰（RNAi）的治疗、现有核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素的优化治疗，取得许多突破性的研究成果。现对本届年会上，CHB治疗研究的进展进行盘点，供读者参考。

 

1、初治患者NA治疗24周

 

中国慢乙肝初治患者应用丙酚替诺福韦、替诺福韦和恩替卡韦治疗24周的安全性和效果比较在本届APASL年会上，我国广州中山大学第三附属医院感染性疾病科Xu等投稿公布了中国CHB患者应用丙酚替诺福韦（TAF）、替诺福韦（TDF）和恩替卡韦（ETV）治疗24周的安全性和效果比较研究结果：CHB初治患者应用TAF治疗24周，和TDF或ETV治疗同样安全有效，转氨酶复常率、病毒学应答率均较高，罕见肾功能损害（Abstract #213）。

 

该项前瞻性临床研究纳入中国CHB初治患者，根据患者意愿，接受TAF、TDF或ETV抗病毒治疗，收集患者的实验室检查数据，对中国CHB初治患者应用TAF、TDF或ETV治疗的安全性和疗效进行评估比较。

 

结果，研究纳入100例患者，包括35例患者接受TAF治疗，31例患者接受TDF治疗，34例患者接受ETV治疗，完成24周随访。

 

治疗4周时，TAF组的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平复常率高于TDF组或ETV组。24周时，TAF组和TDF组的ALT复常率（分别为81.8%和84.2%）高于ETV组（54.5%），3组的病毒学抑制率相似，差异无显著性（TAF组、TDF组和ETV组的病毒学抑制率分别为36.4%、58.8%和50.0%）。

 

未观察到药物相关的不良事件。在肾毒性方面，3组无显著性差异，所有3种药物都可以安全应用。

 

2、NA部分病毒学应答者换用TAF治疗

 

对其他NA部分病毒学应答的慢乙肝进展期纤维化患者换用TAF治疗：安全有效我国台湾高雄医科大学医院余明隆教授等报告交流的一项研究表明，对于应用丙酚替诺福韦（TAF）以外其他口服核苷（酸）类似物（NA）获得部分病毒学应答的慢性乙型肝炎（CHB）进展期纤维化患者，换用TAF治疗，安全有效，可以获得病毒学抑制（Abstract #1017）。

 

该项研究纳入应用除TAF之外的其他NA治疗>52周，获得部分病毒学应答（HBV DNA水平可以检出）的CHB进展期（3期或4期）肝纤维化患者，换用TAF 25 mg/d，治疗96周，对换用TAF治疗的病毒学抑制、丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常率和安全性进行评估。

 

结果，从2019年2月始，纳入14例（58.3%）应用恩替卡韦（ETV）、9例（37.5%）应用替诺福韦（TDF）和1例（4.2%）应用拉米夫定（LAM）治疗期间获得部分病毒学应答的CHB患者，7例（29.2%）为男性，中数年龄为53岁，瞬时弹性成像检测的肝脏硬度均值为10.6 kPa[6例（25%）患者为肝硬化]，10例（41.7%）患者为HBeAg阳性，2例（8.3%）患者存在YMDD突变。

 

换用TAF治疗4周、12周和24周时，中数HBV DNA水平从纳入研究时的64 IU/mL分别降至28.5 IU/mL、21 IU/mL和检测不出，患者的HBV DNA检测不出率分别为33.3%（8/24）、44.4%（8/18）和75.0%（3/4）（图1 A）。纳入研究和换用TAF治疗4周、12周和24周时的ALT复常率分别为91.7%、87.5%、94.4%和100%。换用TAF治疗后，血清肌酐值和估算的肾小球滤过率（eGFR）稳定（图1 B）。只有轻微的不良事件发生，考虑与治疗无关。

 

图1.换用TAF后的HBV DNA和eGFR水平

 

3、Peg-IFN用于非活动性HBV携带者

 

HBsAg水平极低的非活动性HBV携带者应用聚乙二醇干扰素α-2b短期治疗可获得较高的功能性治愈率目前指南均未推荐对非活动性HBV携带者进行抗病毒治疗，对非活动性HBV携带者功能性治愈的研究较少。在本届APASL年会上，我国郑州大学第一附属医院感染性疾病和肝病科曾庆磊教授等交流的一项研究表明：HBsAg水平< 20 IU/mL的非活动性HBV携带者（inactive hepatitis B virus carriers）应用聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-IFNα-2b）短期治疗，可以获得较高的功能性治愈率。此外，获得HBsAg清除后注射HBV疫苗，可以产生免疫应答。因此，对非活动性HBV携带者进行差别化或精细化管理非常重要（Abstract #1541）。

 

该项真实世界的非随机观察性研究纳入HBsAg水平极低（< 20 IU/mL）的非活动性HBV携带者，根据患者的选择，16例患者接受Peg-IFNα-2b治疗，16例未接受治疗的患者作为对照组，主要终点为HBsAg清除，预期治疗时间为48周，于获得HBsAg清除时，或者治疗期间的任何时间，患者可以中止治疗，报告治疗期间的不良事件，获得HBsAg清除后，可以注射HBV疫苗，对应用Peg-IFNα-2b治疗和未治疗患者的转归进行评估比较。

 

结果，治疗组和对照组的基线平均HBsAg水平分别为6.6 IU/mL和5.8 IU/mL。治疗组于接受治疗平均19.7周后，15例患者获得HBsAg清除，5例获得HBsAg血清学转换，对照组于平均随访12.6个月期间，无1例获得HBsAg清除（P<0.0001）。患者通常对治疗的耐受性良好。获得HBsAg清除后注射HBV疫苗的11例患者中，9例产生免疫应答。

 

4、TDF联合Peg-IFN治疗

 

TDF加用Peg-IFNα治疗降低HBeAg阳性CHB初治患者HBsAg水平的效果优于初始联合治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者应用聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）和核苷（酸）类似物联合治疗，与应用其中一种药物单药治疗相比，可以提高HBsAg清除率。在本届APASL年会上，我国上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授等报告交流的一项研究表明：中国HBeAg阳性CHB初治患者应用TDF治疗1年，加用Peg-IFNα治疗，与初始应用TDF + Peg-IFNα联合治疗相比，至96周时，可以获得更高幅度的HBsAg下降（Abstract #854）。

 

该项研究纳入HBeAg阳性CHB初治患者，13例患者初始应用TDF和Peg-IFNα联合治疗48周，然后，继续应用TDF单药治疗48周，按照年龄和性别匹配的另外13例患者应用TDF单药治疗48周，然后加用Peg-IFNα继续治疗48周，对CHB患者应用TDF加用Peg-IFNα治疗方案和初始联合治疗方案的抗病毒效果进行比较。

 

结果，两组患者基线时的临床特征相似。48周时，两组的HBsAg水平无差异，然而，自48周到96周，加用Peg-IFNα组的HBsAg水平下降幅度显著高于初始联合治疗组（P=0.001），96周时，加用Peg-IFNα组有2例患者获得HBsAg清除，初始联合治疗组没有患者获得HBsAg清除。加用Peg-IFNα组与初始联合治疗组相比，达到HBsAg水平下降≥1.5 log10 IU/mL的患者比例更高（P=0.02）。两组相比，Kaplan-Meier估算的累积HBeAg血清学转换率和HBeAg清除率差异无显著性，HBV DNA水平<20 IU/mL和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平恢复正常的患者比例也相似。治疗的副作用轻微，耐受性良好。

 

5、Peg-IFN联合NA治疗

 

系统综述和荟萃分析：Peg-IFN +核苷（酸）类似物联合治疗是否有助于提高慢乙肝患者的HBsAg清除率？

 

目前指南推荐慢性乙型肝炎（CHB）患者应用限定疗程的聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗或核苷（酸）类似物（NA）长期治疗，然而，患者罕见获得HBsAg血清学清除。近期几项研究表明，与Peg-IFN单药治疗相比，应用Peg-IFN + NA联合治疗，可以获得更好的治疗效果。

 

在本届APASL年会上，泰国曼谷帕亚泰医院Wit Jeamwijitkul等交流报告的一项系统综述和荟萃分析表明：治疗结束时，Peg-IFN +阿德福韦（ADV）联合治疗的病毒学转归效果优于Peg-IFN单药治疗，应用Peg-IFN +核苷酸类似物[ADV或替诺福韦（TDF）]联合治疗与Peg-IFN单药治疗相比，有助于患者获得更好的治疗转归（Abstract #2165）。

 

研究人员应用“乙型肝炎（hepatitis B）”和“人（humans）”和“成人（adults）”和“随机对照试验（RCTs）”和“聚乙二醇干扰素（pegylated interferon）”和“联合（combination）”等检索词，对UpToDate、AccessMedicine、Cochrane Library和PUBMED等电子数据库进行全面检索，查找2019年12月之前发表的对Peg-IFN + NA联合治疗与Peg-IFN单药治疗进行评估比较的随机对照试验，通过手工检索进行补充，主要转归为HBsAg清除率，并且对病毒学应答和生化应答也进行分析。

 

结果，最终分析总共纳入11项随机对照试验，包括3136例患者。根据联合治疗的不同策略，对纳入的研究进行区分。应用Peg-IFN +拉米夫定（LAM）联合治疗方案者最多（5项研究），其他联合治疗方案为PEG-IFN + ADV/恩替卡韦（ETV）/TDF联合治疗（每个方案均为2项研究）。

 

分析表明，治疗结束时，和Peg-IFN单药治疗相比，Peg-IFN + ADV联合治疗可以获得更好的病毒学转归[相对风险（RR）为0.46（95% CI：0.31～0.68）]；与Peg-IFN单药治疗相比，Peg-IFN + TDF联合治疗可以获得较高的HBsAg清除率[RR为0.27（95% CI：0.12～0.72）]；与Peg-IFN单药治疗相比，Peg-IFN + LAM或Peg-IFN + ETV联合治疗在HBsAg清除率、病毒学应答和生化应答率等所有治疗转归方面，均无显著性差异。分析表明没有发表偏倚。