编者按：对于慢性乙型肝炎(CHB)患者，HBsAg的血清学清除是抗病毒治疗的理想目标。实现HBsAg血清学清除可降低CHB患者的肝癌发生风险。2019美国肝病研究学会（AASLD）年会上，中国香港中文大学Terry Cheuk-Fung Yip博士口头报告了一项研究，比较了自发性HBsAg血清学清除和经核苷（酸）类似物（NA）诱导的HBsAg血清学清除的两组人群发生肝细胞癌（HCC）的风险。《国际肝病》在大会现场特邀Terry Cheuk-Fung Yip博士进行了专访，内容整理如下。

 

 

研究背景：CHB患者在持续的抗病毒治疗后实现HBsAg血清学清除，但尚不清楚其与HBsAg自发清除的预后是否相似。研究者通过队列研究对自发性HBsAg血清学清除和经NA诱导的HBsAg血清学清除患者HCC的风险进行了比较分析。

 

研究方法：使用了中国香港医院管理局的临床数据分析和报告系统（Clinical Data Analysis and Reporting System，CDARS），确定其中2000年1月至2016年12月期间清除HBsAg的成年CHB患者，排除HBsAg清除前进行肝移植的患者，以及在清除前或清除后 6个月内发生HCC的患者。

 

研究结果：研究共纳入5153例清除HBsAg的CHB患者，平均年龄55.3±14.2岁，男性占60.8%，279例（5.4%）合并肝硬化，1273例患者（24.7%）合并糖尿病。其中，4240例患者（82.3%）为自发性清除，849例患者（16.5%）和64例患者（1.2%）分别通过NA、干扰素诱导实现了HBsAg血清学清除。绝大多数患者在HBsAg清除时肝肾功能正常，39.7%的患者出现抗-HBs抗体。

 

结果显示，同自发性清除者相比，NA诱导HBsAg血清学清除的患者年龄更低（54.0 vs. 55.7岁），男性比例更高（69.6% vs.58.9%），肝硬化比例更高（9.1% vs.4.7%）。达到HBsAg血清学清除后，中例随访时间为5.7（3.6-8.0）年，自发清除组和NA诱导组分别有44例（1.0%）和9例（1.1%）患者发展为HCC（见图1）。直到第8年，NA诱导组HCC风险仍同自发清除组的相似（校正次分布风险比0.85，95%CI 0.40-1.78, P=0.665）。

 

图1.自发清除组和NA诱导组CHB患者的HCC发生风险比较

 

结论：对HBsAg清除的CHB患者进行的研究结果表明，自发消除组和NA诱导组的HCC风险相似。

 

《国际肝病》：根据您的报告，可以看到实现HBsAg血清学清除的慢性乙型肝炎患者，无论是自发还是通过NA治疗，肝癌发生风险都是较低的。在实现HBsAg血清学清除的过程中，NA治疗是否扮演了重要的角色，产生了积极或消极的影响呢？

 

Terry Cheuk-Fung Yip博士：首先，患者是否接受NA治疗是根据病毒复制活跃情况、肝脏炎症情况和肝纤维化程度来判断的。一般来说，病毒复制比较活跃、肝脏炎症严重和肝纤维化程度严重的患者需要接受NA治疗。相反，不用接受NA治疗的患者，病毒复制活跃程度较低，肝脏炎症和肝纤维化程度较轻，通常自身免疫应答效应较强。而免疫应答效应强的患者，最终达到HBsAg血清学清除的概率比较大。NA治疗在其中发挥的是积极的还是消极的影响，目前我们还很难确定。HBsAg血清学清除的其中一个可能性是患者经过NA治疗、抑制HBV DNA水平后，免疫应答机制被激活而实现的。

 

《国际肝病》：您认为是否所有的慢性乙型肝炎患者都应该追求乙型肝炎表面抗原的血清学清除？

 

Terry Cheuk-Fung Yip博士：长远来说是需要追求HBsAg血清学清除的，以达到功能性治愈。HBsAg血清学清除是一个比较重要的指标。很多研究发现，实现HBsAg血清学清除后，肝脏内剩余病毒量很低，肝癌及其他并发症发生率低，患者可以停药，临床结局好。目前临床上常用的治疗药物，包括NA、IFN只能在部分患者中实现HBsAg血清学清除。所以实现HBsAg血清学清除是一个长远目标，还需要更多研究探索新的疗法或联合治疗实现这个目标。

 

《国际肝病》：根据您的临床经验，您认为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗能否实现停药，如果可以停药，哪些指标可以预测停药？

 

Terry Cheuk-Fung Yip博士：根据目前APASL国际指南，HBeAg阳性患者，没有肝硬化，实现HBeAg血清学转换后，实现ALT复常，HBV DNA低于检测下限，再巩固治疗3年，才可以考虑停药；HBeAg阴性患者，达到HBsAg血清学转换，或是HBsAg血清学清除再巩固治疗1年；或者经过至少两年NA治疗，HBV DNA经过3次复查，每次间隔6个月仍保持低于检测下限时，才可以考虑停药。可是, 以往的研究显示停药后患者复发的概率比较大。目前，停药时机还是需要具体病例具体分析的，没有指南具体指出什么时候可以确切安全停药。如果患者在治疗过程中进展为肝硬化或严重肝纤维化，就很难停药。

 

当前有很多研究关注安全停药和停药后复发的预测因素，肝脏中cccDNA是病毒复制的重要指标，可以通过监测肝脏中cccDNA的活跃程度，来预测停药后复发情况。然而，目前尚未有检测cccDNA活跃程度的直接方法。有研究表明，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA的水平可以反映肝脏中cccDNA的活跃程度，但还没有一个可以明确的界值来判断cccDNA的活跃程度，以提示停药后不会复发。很多专家都在做这方面的研究，希望可以找出更安全的停药方法。

 

原文链接：Terry Cheuk-Fung Yip, Vincent Wai-Sun Wong, Yee-Kit Tse, et al. The Risk of Hepatocellular Carcinoma Is Equally Low After Spontaneous and Nucleos(t)ide Analogues-Induced Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance. AASLD 2019 Abstract: 0160.