编者按：2019AASLD年会，日本近畿大学医学院附属医院院长Masatoshi Kudo（工藤正俊）教授口头报告了一项针对TACE和靶向药物在中期肝癌治疗中的疗效的比较研究。本刊在大会现场特邀Masatoshi Kudo教授进行了专访，请他对该项研究内容进行了深入解读，并对中期肝癌治疗未来的发展发表了见解。

 

Masatoshi Kudo教授

 

研究背景：尽管TACE是中期肝癌的标准疗法，但作为一种异质性疾病，仍有部分患者不能从TACE中获益。这部分患者的治疗目前仍是临床上尚未满足的需求。该项研究旨在考察在肿瘤体积大或有多小结节的中期肝癌患者中，靶向治疗药物仑伐替尼与TACE相比是否为初始治疗的更佳选择。

 

研究方法：研究纳入了2006-2018年间接受仑伐替尼或常规TACE（conventional TACE, cTACE)）作为初始治疗的连续642例患者。本研究选取了其中176位患者，接受仑伐替尼或cTACE作为初始治疗，并满足以下标准：手术不可切除、超肝移植（up to 7）标准、没有接受过TACE或系统治疗、无血管侵犯、没有肝外扩散、肝功能Child-Pugh A。倾向评分匹配用来调整患者的人口统计学数据。

 

研究结果：经过倾向-评分匹配后，仑伐替尼组纳入30例患者进行前瞻性治疗（14例在临床研究中，1例在项目早期，15例有真实世界治疗背景），cTACE组纳入60例患者作为初始治疗，比较两组的疗效。仑伐替尼组ALBI值基线时为-2.61，治疗结束时为-2.61（P=0.254）；cTACE组ALBI值基线时为-2.66，治疗结束时为-2.09（P＜0.01）。与cTACE组相比，仑伐替尼组客观缓解率（73.3% vs. 33.3%；P<0.001）、中位PFS（16.0 vs. 3.0 月；P<0.001）、中位OS（37.9 vs. 21.3 月；HR 0.48；P<0.01）均有显著性改善。

 

图1.仑伐替尼较常规TACE初始治疗中期肝癌患者的总体生存

情况结论：该项研究提示，对于超肝移植标准（up to 7）、肝功能Child-Pugh A级、合并大肿瘤或多发肿瘤结节的中期肝癌患者，仑伐替尼较TACE可能提供更佳获益。

 

 

《国际肝病》：国际指南多将TACE作为BCLC多结节中期肝癌的标准治疗。在您这次的研究中，靶向治疗可能较TACE提供更佳获益，您认为主要原因是什么？

 

Masatoshi Kudo教授：这项研究纳入的患者是超过up to 7标准的，也就意味着这些患者肿瘤负荷大，比如体积大、跨肝叶分布或多病灶，而这些患者是不适合进行TACE治疗的。TACE可以使up to 7标准以内的小肝癌肿瘤获得完全缓解，疗效高。“up to 7 标准”指的是结节的大小与结节的数量之“和”，按照这个计算方法，3个4cm的结节即为“3+4=7”，在up to 7标准以内；3个4.1cm的结节即为7.1，超出up to 7标准。但以7个1cm跨叶结节为例，就很难进行选择性TACE，达到完全缓解。通过右肝动脉和左肝动脉行TACE，不仅缓解率低，还会造成肝损伤，影响肝功能，导致生存率低。在up to 7标准以内的患者是TACE的良好候选人，但超出up to 7标准的患者则并非如此。

 

在我们的研究中，仑伐替尼表现出色，在中期肝癌患者中实现了61%的缓解率。我们发现，首先使用仑伐替尼有3点优势：1）仑伐替尼可以减少肿瘤数量和坏死病灶，实现疾病缓解；2）通常接受TACE后，血清中VEGF含量会升高，引起疾病进展，但在初始接受仑伐替尼治疗后再行节段性TACE没有使VEGF水平升高；3）接受仑伐替尼治疗后肿瘤发生坏死，所以只能选择超选择性TACE。研究结果表明，初始使用TACE，然后进行节段性TACE会取得较单独TACE更好的疗效。中期肝癌的治疗模式正在发生改变。

 

《国际肝病》：您曾经主持了多项TACE联合靶向治疗应用于中晚期肝癌的研究，这次您报告的题目也是将靶向治疗应用于中期肝癌的治疗，您如何看待中期肝癌未来的治疗方向以及靶向治疗与TACE的关系？

 

Masatoshi Kudo教授：在索拉非尼时代，索拉非尼的缓解率并不高，但仑伐替尼带来了较高的缓解率，所以在TACE前首先使用仑伐替尼是有意义的。贝伐珠单抗的研究结果是阳性的，也适用于联合治疗。在联合治疗中，疗效高的靶向治疗当然需要在TACE前使用，但随后的选择性TACE也是实现完全缓解的必要条件。

 

对于中期肝癌疗法的未来发展，我认为，中期肝癌的治疗策略正在发生巨变。在晚期肝癌患者，系统治疗是延长患者生存的重要方法，但中期肝癌患者是可以获得治愈的。到目前为止，TACE一直被认为是一种非治愈性的治疗方法，但是使用靶向药物，比如仑伐替尼，再行超选择性TACE，我们甚至可以实现超up to 7标准，即高肿瘤负荷的中期肝癌患者的完全缓解。初始靶向治疗改善了TACE的疗效，所以我们应该将临床策略从先局部后全身调整为先全身再行有效的选择性TACE。这样，中期肝癌有望成为一种可治愈的疾病。

 

原文链接：Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Stephen L. Chan, et al. Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child-Pugh A Liver Function: A Multicenter Propensity-Score Matched Study. AASLD 2019 Abstract: 0204.