编者按：今年6月，CheckMate 040临床研究公布了阶段结果，第4队列数据首次证实了纳武利尤单抗 (“O药”) 和伊匹木单抗 (“Y药”) 联合治疗方案可使晚期肝细胞癌 (HCC) 患者显著获益。在2019 AASLD年会上，ILCA候任主席、西班牙纳瓦拉大学Bruno sangro教授就CheckMate 040的最新结果进行了口头报告（大会摘要号：0200）。本刊特邀Bruno sangro教授进行专访，对肝癌免疫治疗的发展进行了探讨。

 

CheckMate 040：NIVO+IPI联合治疗晚期肝癌的疗效、肝脏安全性和生物标志物

 

研究背景：Check Mate 040研究结果显示，纳武利尤单抗单药治疗索拉非尼经治的HCC患者，ORR达到14%，中位OS达到15个月。基于此，纳武利尤单抗在很多国家获批用于索拉非尼经治的HCC患者。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合用药的方案可能为更多患者带来临床疗效。CheckMate 040最新结果首次报告了NIVO+IPI联合治疗在索拉非尼经治的晚期HCC患者中的疗效、肝脏安全性和生物标志物。

 

研究方法：将索拉非尼经治的患者随机分为3组，A组：NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg，每3周一次，共4次；而后改为NIVO 240 mg，每2周一次，直至疾病进展或不能耐受；B组：NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg，每3周一次，共4次；而后改为NIVO 240 mg，每2周一次，直至疾病进展或不能耐受；C组：每两周1次NIVO 3 mg/kg + 每6周1次IPI 1 mg/kg ，直至疾病进展或不能耐受。主要终点是安全性、耐受性、ORR、应答持续时间（由评估者根据RECIST v1.1评估）。其他终点包括ORR（根据RECIST v1.1盲法独立中央审查）和OS。安全性使用NCI CTCAE v4.0进行评估。

 

研究结果：共有148例患者进行随机分组，最短随访时间为28个月。基线时，34%患者发生血管侵犯，82%患者发生肝外扩散，91%患者处于BCLC分期C期。3组ORR分别为32%、31%、31%，其中A组有4例达到完全缓解，B组有3例。3组中位OS分别为22.8个月、12.5个月、12.7个月。在最后一次给药后的30天内，监测任何级别治疗相关的肝不良事件，其中，三组转氨酶升高比例分别为39%、37%和21%，血浆胆红素升高比例分别为6%、0%、和4%。免疫介导的所有级别肝不良事件详细信息见表1。

 

表1.所有级别的肝免疫介导不良事件（IMAEs）

 

研究结论：在索拉非尼经治的患者中，NIVO+IPI联合治疗能带来持续应答，各序列的ORR均能达到NIVO单药治疗的2倍。NIVO+IPI联合疗法可耐受，免疫介诱导的肝不良事件可管理。在HCC患者中的获益和风险需要进一步的研究。

 

Bruno sangro教授

 

《国际肝病》：您这次带来了Checkmate040的最新研究成果，您能分享下这项研究又取得了哪些进展吗？

 

Bruno sangro教授：CheckMate 040研究是所谓的“篮子试验”，纳入了接受不同疗法的不同患者。迄今为止，在纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的研究（队列1和队列2）上投入了最多的精力。去年，我们又增加了Child-Pugh B患者的队列。我们这次带来了队列4的最新研究结果，探讨纳武利尤单抗（PD-1单抗）和伊匹木单抗（CTLA4单抗）三种联合给药方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性。

 

148位患者按照1:1:1被随机分为三组，A组：NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg，每3周一次，共4次；而后改为NIVO 240 mg，每2周一次，直至疾病进展或不能耐受；B组：NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg，每3周一次，共4次；而后改为NIVO 240 mg，每2周一次，直至疾病进展或不能耐受；C组：每两周1次NIVO 3 mg/kg + 每6周1次IPI 1 mg/kg ，直至疾病进展或不能耐受。

 

入组患者基线状况很差，82%患者发生肝外扩散，AFP水平高，91%患者处于BCLC分期C期，预后差。>90%的患者接受过索拉非尼治疗。结果发现，无论采用哪种联合治疗方案，均有约30%的患者达到客观缓解。持久疗效带来了生存获益，3组中位OS分别为22.8个月、12.5个月、12.7个月。这是索拉非尼经治患者生存期的突破。

 

当然，疗效的增强、缓解率的增加、以及生存期的延长伴随着高频的副反应。在这里，我们报告了与肝脏相关的副反应。大部分患者发生了与治疗相关的不良事件，甚至能够达到3-4级，使用了高剂量IPI的A组尤甚。

 

我们更关注免疫介导的不良事件，其通常被认为与治疗引起的免疫激活有关。这类不良事件可以通过使用皮质类固醇（除非对甲状腺有影响）或其他免疫抑制剂治疗。有二十多例患者发生了免疫介导肝炎及其他事件，12例患者发生肝炎需要高剂量类固醇治疗。不良事件的处理中，肝炎问题很快解决，类固醇治疗时间的中位值为1.6周。

 

在研究过程中，一个很有趣的现象是，60%患者在肝炎消退后再次接受治疗，没有再次发生免疫介导性肝炎。这说明在一般情况下，副反应、尤其是肝脏的副反应是可控的。高剂量IPI与低剂量NIVO的联合疗法有望在大型III期临床研究中评估，我们计划将其作为中晚期肝癌患者的一线系统治疗与索拉非尼或仑伐替尼进行比较。

 

《国际肝病》：根据您的临床经验，你觉得肝癌免疫治疗是否只能通过联合治疗才能达到患者生存获益的突破？

 

Bruno sangro教授：这个问题值得讨论。在研究中，有一小部分患者在使用PD-1或PD-L1抑制剂的单药治疗中取得了非常好的效果，疗效持久，生存期延长，有些患者甚至可以称之为治愈。这也是首次实现停药后4~5年没有发生复发。单药治疗耐受性好，疗效佳，是理想的治疗方案。如果我们能够在治疗前确定患者是这部分人群，单药治疗就足够了。问题是，现在没有很好的生物标志物。PD-1的表达需要结合基因标记、细胞因子的释放和肿瘤微环境分析，才能给出一些提示，并不是一个很好的生物标志物，在临床应用中也是不可行的。

 

联合治疗最终会带来什么，我们尚不能肯定。但已知的数据告诉我们，IPI联合NIVO将ORR从15%提高到30%，延长患者的生存期，有可能取得优于目前标准TKI治疗的成绩。我们也很期待贝伐珠单抗联合阿特珠单抗用于一线治疗的研究结果，从已发布的结果中可以知道，与索拉非尼相比，联合治疗在PFS和OS上均实现了突破。联合疗法的单臂研究结果表明，缓解率达到30%~40%。联合治疗获益患者比例更大，所以在通常的治疗中，联合疗法的确是更好的。但我们也不会忘记，所有的治疗方法都会伴随着棘手的不良事件，而这些对患者来说是非常重要的。

 

对于哪类患者从每种治疗方案中获益最大，需要更多、更深入的调查。肝癌免疫治疗很有只能通过联合治疗才能达到患者生存获益的突破。在不久的将来，联合治疗可能会成为标准疗法。